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以社区为主导的方法，作为克服先天性糖基化疾病治疗研究挑战的指南
抽象 先天性糖基化障碍（CDG）是一大类罕见的遗传疾病，其有效疗法几乎不存在。为了更好地了解其背后的原因，分析 CDG 正在进行的治疗研发（R&D），并提供未来的指导，在第四届世界家庭和专业人士 CDG 会议期间组织了社区主导的混合方法方法。在定量阶段，电子调查指出了六种治疗性研发工具的优先顺序，即生物银行，注册库，生物标志物，疾病模型，自然史研究和临床试验。随后，在定性阶段，通过社区驱动的智囊团探索了与这些研究工具相关的挑战和解决方案。多重挑战和解决方案确定了行政/监管，沟通，财务，技术和生物学问题，这些问题与治疗研发的三个基本方面直接相关，即数据，样本和患者管理。在优先工具之间追踪了相互依赖性，诊断和治疗作为双向触发因素，推动了这些相互关系。总之，这项研究的开创性和适应性强的社区主导方法确定了几个 CDG 疗法的研发差距，其中许多是其他罕见疾病所共有的，但没有简单的解决方案。然而，基于包容性和国际伙伴关系并涉及 CDG 社区所有成员的研究的强烈积极态度，为更好的未来治疗研发设定了方向。
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先天性糖基化障碍（CDG ）; （CDG ）; （cdg ）的先天性疾病; 药物开发; 混合方法研究; 罕见疾病; 治疗; 智库 1. 引言 先天性糖基化障碍（CDG）是一个不断增长的遗传疾病家族，于 1980 年首次描述[1]。目前已知约 160 种 CDG 和 200多种 CDG 表型，其中 PMM2-CDG 最为普遍[2，3]。CDG 在临床和生物学上是多种多样的，主要表现为主要受累的神经系统，伴有多器官损伤，其中包括眼睛、肝脏、心脏和免疫系统[4，5，6，7]。不幸的是，很少有 CDG 可以使用有效的治疗方法。目前的治疗选择主要局限于症状管理方法、单糖补充剂和药物再利用[8，9，10，11]。
治疗研究和开发（R&D）包括几个逐步阶段，从早期药物发现到上市后授权和监测。多种工具和研究与这些阶段集成在一起，从药物/化合物到生物材料和临床数据存储库，疾病模型和生物标志物。此外，自然史研究（NHS）在治疗发展中也起着至关重要的作用。总体而言，治疗研发需要鉴定有前途的分子并了解负责临床表型和疾病进化的病理生理机制，最终在临床试验（CT）中进行受控的人体测试。
一方面，CDG 治疗研究近年来迅速扩大[8，9，10，11，12]。目前共有六项正在进行的观察性研究（NCT04201067，NCT02089789，NCT04198987 和 NCT03404856），包括两项 NHS（NCT03173300 和 NCT01417533）和四项治疗性 CT（NCT04833322，NCT04679389，NCT03404869 和 NCT03404856）。与此同时，疾病模型开发和生物标志物发现也取得了重大进展[8，13 ，14，15，16]。另一方面，CDG 治疗驱动的生物医学和临床研究预计将受到若干挑战的阻碍，其中许多挑战是其他罕见疾病所共有的[17，18]。然而，没有研究调查或描述它们。此外，CDG 社区（包括家庭，研究人员和医疗保健专业人员）对治疗研发的看法，经验和期望鲜为人知。
多方利益相关者，社区主导的研究活动可以更广泛地了解现有挑战，并能够提出可以使所有有关各方受益的解决方案。这些练习具有若干优势，包括提高决策质量、可信度和实施，以及促进跨部门关系和社区赋权[19]。
混合方法研究结合了定量和定性数据收集方法，特别适合回答涉及多个利益相关者的复杂问题。在罕见疾病中，混合方法已被用于治疗研究，以评估患者的健康需求，并设计严格的以患者为中心的临床和转化研究[20，21，22]。
在这项研究中，采用了社区主导的参与式混合方法研究设计，以全面探索 CDG 社区对正在进行的和未来的生物医学和临床研究的看法和经验，旨在进行治疗开发。CDG 社区的成员包括医疗保健专业人员（HCP），研究人员，制药行业代表和家庭。这项工作的主要目的是开发，测试和实施一种创新的，包容性的和可重复的（可能适应其他疾病和生物学问题）的混合方法方法，该方法捕获并整合了多个 CDG 社区利益相关者的研究相关需求和观点，以提高对当前 CDG 治疗研发格局的理解并指导未来的研究工作。为了有效地实现这一目标，（1）使用电子调查（电子调查）来评估 CDG 社区对不同治疗研究工具的重要性并
确定优先事项;（2）随后举行了多方利益相关者智囊团讨论，以进一步探索定量结果，并确定与优先治疗研究工具相关的挑战和解决方案。
在本期特刊的范围内，我们相信这项工作描述了一种非常有价值的方法，该方法在以患者为中心的护理概念下设计，可复制到任何罕见疾病。
2. 方法 这项混合方法研究基于顺序解释性设计，该设计使用定量电子调查衍生数据作为初步数据源。随后，通过智库讨论收集定性数据，进一步解释和澄清定量数据分析的结果。
定量研究
进行电子调查是为了评估 CDG 社区成员对治疗性研发的看法（图 图 1）。最初的电子调查共包括 68 个问题，并以英文提供。本研究利用了 13 个问题的结果，这些问题是专门挑选的，以确定与 CDG 治疗研发工具相关的优先事项。这些问题适用于两个目标人群：（1）戴高乐机场专业人员和（2）戴高乐机场家庭。共有 128 名受访者（82 名 CDG 患者家属和 45 名专业人员）参加了这项研究，主要来自欧洲（21 个不同的欧洲国家）和美国（表 表 S1）。本研究的伦理学批准来自里斯本大学心理学系伦理委员会（参考文献 1.14/8/2018-19）。已获得所有与会者的电子知情同意。
图 图 1.设计并采用的解释性顺序混合方法研究方法的示意图。
电子调查通过 SurveyMonkey 平台进行管理。电子调查于 2019 年 5 月 16 日在线启动，并开放了 62 天。如前所述，使用社交媒体和电子邮件（图 图 S2A 中的示例）执行了调查传播[23，24]。通过阻止 IP 标识符记录，确保了受访者的匿名性。激活多次进入限制功能是为了防止参与者重复。使用了不同的问题格式，如多项选择题、矩阵式和开放式问题。SurveyMonkey 的逻辑功能被添加到特定问题中，以更好地指导参与者并减轻参与负担[23，24]。描述性统计是使用 Survey Monkey 和 Microsoft Excel 数据分析工具执行的。图形是使用 GraphPad Prism（版本 9，美国加利福尼亚州圣地亚哥）创建的。
2.2. 定性研究
通过电子调查确定的CDG治疗性研发工具确定了智囊团讨论主题，并在第四届戴高乐全球家庭和专业人士大会上举行（图 图1）。共举行了 4 次智囊团讨论：（1）戴高乐机场生物样本库和生物标志物;（2）戴高乐氏病害模型;（3）
戴高乐银行注册处和国民保健制度;和（4）CDG CT（图 图 1）。所有报名参加会议的与会者都已在登记表中被告知智囊团会议。通过会议议程，小册子和后续电子邮件向所有与会者提供了详细信息和说明。在会议期间，包括在开幕式上，以及每个智囊团举行之前，组委会都给出了明确的指示（图 图 S2B）。与会者可随时退出讨论。
每个智囊团成立了 9 至 10 个讨论小组，包括 37 个讨论组。讨论组共有 90 名参与者（每个讨论组 8-10 名），每个讨论组持续 15 到 20 分钟。每个讨论组都有一名指定的主持人和观察员，他们分别领导讨论，并为每个治疗研究工具确定的主要挑战和解决方案添加注释。使用随机团队生成器将参与者随机分配到每个智囊团的工作组。它确保了参与者背景，CDG 和治疗研发经验以及观点的平衡分配。所有智囊团都用英语进行并记录下来。转录由自由职业者执行，并由两名独立研究人员检查准确性。内容分析如其他地方所述[25]。简而言之，NVivo 软件（1.3 版本，QSR International，用于执行由两名独立研究人员进行的解释分析（归纳分析）。开放、轴向和选择性编码以及恒定比较方法促进了归纳类别和核心主题的出现[26]。首先，将数据分解为暂定类别（开放编码）。随后，主题通过轴向编码出现，即通过识别类别之间的联系。最后，通过选择性编码和常数比较法，选择核心主题。出现的核心主题是：数据管理（包括数据收集、分析、质量、共享和可访问性）;数据管理（包括数据收集、分析、质量、共享和可访问性）;数据管理（包括数据收集、分析、样品管理（包括样品/动物收集、分析、储存、编目、使用、开发、共享和可访问性）;和患者管理（即参与，招募和参与/可访问性）。为了促进不同治疗研发工具之间的分析和比较，与这些核心主题相关的挑战和解决方案分为以下几类：（a）行政，道德和监管，（b）沟通，信息共享，协作和标准化，（c）财务，以及（d）技术，设备和生物（图 图 1 ）).通过讨论解决分歧，并在必要时面对各自的会议记录。
出于保密目的，参与者的声明是根据他们在 CDG 社区中的角色（家庭成员，HCP，研究人员，行业代表以及那些组合了前面提到的各种角色的参与者的多个角色）来识别的。已确定的挑战和解决方案通过从智囊团直接引述来说明。文中包括了最具代表性的引文，并在特定于工具的表格（表 表 S2–S7）中组织了其他说明性示例。
3. 结果 社区主导的混合方法捕获 CDG 社区研究的优先事项，观点和经验
为本研究建立的工作流程包括社区主导的混合方法，该方法成功地确保了具有代表性的多利益攸关方参与罕见病社区（ 图1）。这项定量研究借鉴了在线制作和分发的电子调查，以确定专注于 CDG 治疗研发工具的研究重点。重要的是，本次电子调查中收集的数据还指导并通报了 2019 年在葡萄牙里斯本举行的第四届戴高乐全球家庭和专业人员大会（主题为“戴高乐机场之路：从诊断到治疗”）的议程。它有效地将会议转变为参与式活动，根据参与者的需求及其作为研究平台的强大作用量身定制（ 图1）。因此，在会议期间计划和进行了定性研究。它包括四个智囊团讨论，使与优先治疗研究工具相关的挑战和解决方案进行了公开和详细的辩论（图 图 1）。电子调查和智囊团参与者人口统计数据见表 表 S1。以下各节描述了这项由社区主导的练习产生的主要发现，支持这种方法处理 CDG 社区的国际分散性的能力，从不同人群（专业和家庭利益相关者）收集见解的必要性以及手头研究主题的复杂性。
六种治疗研究工具是 CDG 社区的优先事项
在电子调查中，参与者被要求对几种治疗研究工具的相关性进行评分，等级为 1（“我不认为它们很重要”）到 5（“我认为它们是必不可少的”）。优先考虑的工具是大多数参与者（≥50%）认为对 CDG 治疗研发至关重要（得分为 5）的工具。对电子
调查结果的分析导致选择六种研发工具作为优先事项，即：患者登记处和 NHS（76%，96 名参与者中有 73 名）和 CT（73%，128 名参与者中有 94 名），生物银行（68 名参与者中有 65%，44 名），疾病模型（128 名参与者中有 59%，75 名）和生物标志物（64 名参与者中的 50%，32 名）（图 图 2）。
图 图 2.戴高乐机场治疗性研发工具的优先顺序。
尽管参与者认为这些工具对治疗性研发至关重要，但这些工具的参与度、使用率和认识率很低（图 图 S1）。据报道，CDG专业人员在其研究项目中使用的生物样本库和疾病模型分别在 35%（46 例中的 16 例）和 54%（46 例中的 25 例）中（图 图 S1A）。家庭成员对 CDG 研究可用的疾病模型的熟悉程度较低（27%，82 人中有 22 人）（图 图 S1B）。只有 35%（46 人中有 16 人）和 40%（82 人中有 33 人）的家庭对任何 CDG 患者登记做出了贡献或知道（图 图 S1C）。至于 NHS，很少有 CDG 专业人员（24%，46 人中有 11 人）和家庭成员（22%，50 人中有 11 人）参与其中（图 图 S1D）。最后，在 CT 中，在家庭成员（24%，82 人中有 20 人）和专业人士（31%，46 人中有 14 人）观察到类似的低参与趋势（图 图 S1E）。
数据，样本和患者管理是 CDG 治疗研发的核心要素
在 CDG 社区治疗研发工具优先级的跟进下，智库的讨论进一步揭示了数据，样本和患者管理作为 CDG 治疗研发的核心要素。这些要素贯穿于与优先工具有关的挑战和解决办法，其中包括以下几个方面：（a）
行政、监管和道德;（b）
行政、管理和道德;（c）
行政和道德;（d）
行政和道德;（e（二）沟通、信息共享、协作和标准化;（c）财政，以及（d）技术，设备和生物（图 图 1）。
图 3 描述了社区确定的全球挑战（ 图 3A）和解决方案（ 图 3B）。还恢复了所发现的挑战和解决方案（图 图 3C），并在 补充数据中进行了详尽的详细说明，并从智库讨论中提取了各自的引文（表 表 S2-S7）。
图 图 3.CDG 社区确定的生物医学治疗驱动的研究挑战和解决方案概述。（A）
挑战，（B）
解决办法，（C）
A 和 B 小组简历表。在面板 A 和 B 上，彩色的内圈显示生物/技术/设备挑战或解决方案，而外圈包括行政/监管，资金/成本以及沟通/协作挑战或解决方案。参与并受这些挑战和解决方案影响的主要 CDG 社区成员在外圈中描绘。图例：→ — 单向流; —双向流动;|→—流动中断或堵塞;X—堵塞、水平或数量低和/或交通不便;√ — 可用性、更高的级别或数量以及可访问性。
在接下来的部分中，对于每个优先治疗研发工具，将介绍 CDG 社区确定的主要挑战和解决方案。
CDG 生物样本库（in ）的成功由样本、资料的共享和可及性来定义 生物样本库是生物样本和数据存储库，用于收集，存储，编目和与研究人员共享生物材料和相关数据。这些样本和信息用于进一步了解人类疾病并开发治疗方法[27，28]。CDG 社区将样本和数据管理确定为生物样本库的关键（表 表 S2）。
戴高乐达生物样本库的挑战 生物样本库样本和数据共享以及可及性被描述为受到各种挑战的影响，特别强调了行政、监管和道德障碍（表 表 S2A）。参与者确定了限制性、官僚主义、国家和/或机构特定法律和道德法规的存在（表 表 S2A—1.1 和 和 1.3）。这些挑战还与样品储存和编目有关，并被描述为阻碍样品可追溯性，同时存在样品重复的风险（表 表 S2A—1.6）。值得注意的是，参与者强调了没有生物样本并伴有相关临床和遗传信息的研究局限性（技术和生物学）（表 表 S2A-1.2）。此外，与通信和信息共享挑战相关的样本共享和可访问性通常与协作效率低下、程序标准化和无意识有关（表 表 S2A—1.4）。这些挑战加剧了研究小组/机构内部和研究小组/机...