12,例内淋巴囊肿瘤的临床病理分析暨文献复习

杨曼 李睿 潘国庆 王浩骅 张亚男 刘士岳★

内淋巴囊肿瘤（endolymphatic sac tumor，ELST）是来源于内淋巴囊上皮的一种低度恶性肿瘤，又称Heffner 肿瘤［1］。部分病例可伴发于von Hippel Lindau综合征（VHL病又称希林病），少数病例可单独发生［2］。ELST 生物学行为处于良、恶性肿瘤之间，肿瘤生长缓慢，呈侵袭性生长，可广泛侵犯岩骨，可局部复发，但不发生转移，故又称内淋巴囊低度恶性腺癌。因肿瘤镜下呈乳头状生长，ELST 也称侵袭性内淋巴囊乳头状瘤［3-4］。因ELST 较为少见，病理医生对其形态学认识不足容易误诊，由于临床表现缺乏特异性，临床医师也较容易漏诊，文献中仅以个案报道为主［5］。本文共收集12 例ELST，通过观察其临床病理特征，结合文献探讨其病理诊断和鉴别诊断方法。

1.1 一般材料

收集2013 年8 月至2022 年2 月期间昆明医科大学第一附属医院收治的12 例内淋巴囊肿瘤患者。纳入标准：①诊断为内淋巴囊肿瘤（由两位高级职称病理医师复阅切片，查阅患者影像学、辅助检查等资料，且病理诊断镜下形态支持内淋巴囊肿瘤，免疫组化结果表达CK，即证实为内淋巴囊肿瘤）［3］；
②临床资料完整无丢失。③通过医院伦理审查且患者均签署知情同意书。排除标准：①临床资料不完整；
②患者本人不同意；
③组织标本过小无法进行免疫组化检测。

1.2 试剂/仪器

抗体Ki-67、CK、VIM、CD56 等抗体均购自福州迈新生物技术开发有限公司。

1.3 方法

1.3.1 一般资料

收集患者的临床资料，包括患者性别、年龄、病灶大小、显微镜下特点、临床治疗以及复发情况等，并进行电话随访。

1.3.2 免疫组织化学法检测

免疫组化染色法检测Ki-67 蛋白、CK 等的表达，将组织切成4 μm 的切片、烤片、脱腊、柠檬酸抗原修复、自然冷却，开盖水浴降温至锅内温度低于37℃，蒸馏水洗、过氧化氢3%～3.5%、PBS 冲洗3次、滴加一抗孵育1 h（温度23℃以上）、二抗孵育40 min、PBS 冲洗3 遍、DAB 显色、苏木素复染，PBS 返蓝、透明、封片显微镜下观察。用PBS 液代替一抗作阴性对照，阳性结果为细胞膜、细胞质或细胞核有棕黄色颗粒附着。

2.1 临床资料

12 例ELST 中男性7 例，女性5 例，年龄21～58岁，平均年龄（34±4.56）岁，所有病例行手术切除，11 例无复发，仅有1 例患者因肿瘤组织过大，切除1 年后复发，且再次手术效果不佳，后续治疗方案暂时未定。见表1。

表1 12 例ELST 的临床资料Table 1 Clinical data of 12 cases of ELST

2.2 病理学检查

2.2.1 巨检

12 例患者肿块最大径2.5 cm，平均直径（1.9±0.33）cm，均为实性质软的肿块，切面颜色均为灰白、灰黄色，未见明显出血、坏死。

2.2.2 镜检

镜下粗短的乳头状结构，被覆单层柱状上皮，细胞温和，胞质较丰富，核圆形或卵圆形，位于细胞中部以上、远离细胞基底部，可见核仁，无明显核分裂象，乳头轴心为血管丰富的纤维间质，可见大小不一的腺腔样结构，被覆单层立方上皮或柱状上皮，胞质透亮或嗜伊红，腺腔内为均质红染的胶冻样物质，细胞及间质中可见含铁血黄素沉积，局灶纤维间质似黏液样变和玻璃样变，未见肿瘤性坏死。见图1。

图1 ELST 的病理特征（SP，×200）Figure 1 Pathological features of ELST（SP，×200）

2.2.3 免疫组织化学

12 例ELST 中CK、VIM 均呈阳性表达，KI-67指数1%～2%，2 例有CD56 强弱不等的表达，3 例EMA 仅表现为局灶细胞膜腔缘阳性。12 例GFAP、Olig-1、PR、S-100、Syn、TTF-1、TG、CD10 均呈阴性表达。见图2。

图2 ELST 的免疫组织化学表达情况（SP，×200）Figure 2 Immunohistochemical expression of ELST（SP，×200）

2.3 影像学检查

影像学显示颞骨岩部软组织肿块向周围呈侵袭性生长。扫描见不均匀强化，肿瘤内部可见出血。见图3。

图3 ELST 的影像学表现Figure 3 Imaging findings of ELST

2.4 治疗及随访

所有病例均行手术切除肿物，术后电话随访所有患者均尚存，目前有复发病例1 例。

内淋巴囊肿瘤是一种好发于成年人的低度恶性腺癌。Hassard 等［2］从病理形态学上明确该肿物来源于内淋巴囊。Li 等［4］提出内淋巴囊肿瘤的概念，现已被广泛应用。ELST 的发病原因不明，近年研究发现ELST 与VHL 综合征有关［3］。约有20%左右的病例伴发VHL 综合征［4-5］。本组12 个病例均为单独发生的肿瘤，其他部位未发现肿瘤，未达到VHL 病的诊断标准。由于VHL 综合征相关肿瘤的发生具有年龄差异，故临床诊断VHL 综合征相对滞后，部分患者在疾病早期易漏诊。因此，对ELST 患者进行VHL 基因筛查具有重要意义，检测阳性者应尽早预防和治疗。

内淋巴囊肿瘤好发于成年人，无性别差异。本组病例所有患者均为成人，且男女比例没有明显差距，与既往研究一致［6］。肿瘤早期位于内淋巴囊内，生长速度缓慢，组织学形态为良性，后期可破坏大部分岩骨，浸润中耳，并延伸至颅后窝进入小脑脑桥脚，甚至累及颅神经，向侧方进入中耳，向上进入颅中窝，向前沿着岩骨嵴进入海绵窦和蝶窦，向后进入脑桥小脑角。临床症状与肿瘤大小及侵犯部位有关，典型症状为无明显诱因的渐进性听力下降、耳鸣、耳聋、眩晕、休息不可缓解，伴头痛、头昏、持续时间不固定及脑神经受累等，与梅尼埃病症状相似部分患者出现面神经麻痹。本组12 例患者进行听力检查，其中10 例表现为渐进性听力下降，2 例患侧全聋。CT 扫描可见肿瘤内针状或网状骨结构和溶骨性破坏。根据肿瘤扩展范围对其进行了影像学分级：1 级，肿瘤位于颞骨、中耳和（或）外耳道；
2 级，肿瘤扩展至颅后窝；
3 级，肿瘤扩展到颅中窝；
4 级，肿瘤扩展至斜坡和（或）蝶骨翼［7］，本组病例10 例为1 级，1 例为2 级，1 例扩展到颅中窝为3 级，因肿瘤过大，未实现肿块完整切除，随访中该患者复发。没有完整切除的肿块可以复发，本研究与既往文献报道一致［8-9］。

文献报道免疫组化标记CKpan、CK7、CK19、CD56、EMA、vimentin 均阳性，GFAP、S-100、CgA、Syn、NSE 呈不同程度阳性，Ki-67 增殖指数较低，TG、TTF-1 均阴性［10］。本组病例免疫表型与文献报道大致相似，12 例ELST 中CK、VIM 均呈阳性表达，Ki-67 指数1%～2%，2 例有CD56 强弱不等的表达，3 例EMA 仅表现为局灶细胞膜腔缘阳性。12 例GFAP、Olig-1、PR、S-100、Syn、TTF-1、TG、CD10 均呈阴性表达。

ELST 的治疗目前主张手术切除，几乎不发生转移，因肿瘤发生部位隐匿、肿瘤发生部位解剖结构复杂，难以完整切除，并且肿瘤富含血管，术中容易出血，可以选择分期姑息性肿瘤切除，减轻患者临床症状［11-12］。手术切除不净者易复发。对于不手术的患者也可带瘤生存，目前文献报道最长带瘤生存时间为58 年［13］。对于肿瘤体积较大或者侵入小脑角累及脑神经，无法完整切除的患者可以放射治疗或者药物化疗。因ELST 与VHL 肿瘤抑制因子有关，推荐ELST 患者进行VHL 基因检测同时排查其他系统疾病［14-16］。

尽管内淋巴囊肿瘤组织形态表现温和，生长缓慢，但仍可侵袭破坏周围组织导致听力减退或丧失，需注意与其他具有相似乳头状结构的肿瘤相鉴别。只有充分了解内淋巴囊肿瘤根据其病理形态及免疫组化结果并结合临床病史及影像学表现，方可诊断ELST。提高临床医生及病理科医生对本病的全面认识有助于减少漏诊、误诊的发生。

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