腹腔镜下根治性前列腺切除术后的肿瘤学和功能学结局:10年随访

叶小波 熊天宇 朱光艺△ 张慧博 金木兰 杨敏福 邢念增★* 牛亦农#*

(1.首都医科大学附属北京朝阳医院泌尿外科,北京 100020; 2.首都医科大学附属北京朝阳医院放射科,北京 100020; 3.首都医科大学附属北京朝阳医院病理科,北京 100020;4.首都医科大学附属北京朝阳医院核医学科,北京 100020 )

前列腺癌(prostate cancer,PCa)是世界范围内最常见的男性泌尿生殖系统恶性肿瘤[1]。据美国卫生统计中心[2]报道,2022年美国PCa发病率位列第一,病死率位列第二。我国PCa发病率位列男性恶性肿瘤的第6位,病死率位列第10位,且有进一步上升的趋势。前列腺根治性切除术(radical prostatectomy,RP)是局限性PCa的主要治疗选择之一,对提高患者的长期生存率起到重要的作用[3]。近年来,腹腔镜下根治性前列腺切除术(laparoscopic radical prostatectomy, LRP) 已成为治疗局限性PCa的标准手术方式,该术式在复制开放手术优点的同时,具有视野清晰、创伤小、出血少、恢复快和美容效果好等优点,在临床上得以广泛应用。考虑到PCa漫长的疾病发展期和生存期,有必要对术后长期肿瘤学结局和功能学结局进行随访研究。然而目前国内缺乏PCa术后长期随访的研究结果。本研究对99例行LRP的患者进行回顾性分析,在手术后10年评估尿失禁、性功能、疾病复发、总体生存以及PCa特异性生存状态。

1.1 研究对象

选取首都医科大学附属北京朝阳医院2009年6月至2013年12月行LRP的99例PCa患者为研究对象。纳入标准:①所有病例均行LRP,术后病理学检查证实PCa。②有完整的临床和后续随访资料。排除标准:①术前其他部位确诊恶性肿瘤者。②术前确诊PCa远处转移者。最终19例患者因失访被排除,随访率为80.8%。本研究经首都医科大学附属北京朝阳医院伦理委员会批准(批准编号: 2021-科-495),作为历史性研究可免除研究对象知情同意。

1.2 研究方法

收集患者的年龄、术前最高前列腺特异性抗原(prostate specific antigen,PSA)、前列腺体积(prostate volume, PV)、穿刺组织Gleason score、术后病理、术后PSA和影像学检查等临床资料。通过电话和门诊复查并翻阅电子病历等方式对80例患者的生存情况进行随访。同时采用问卷表评估生存患者的控尿功能[4]。尿失禁定义为每天更换一个或多个护垫,同时评估日间尿漏程度和尿失禁引起的困扰。使用改良国际勃起功能指数评分对患者的性功能进行评估[4]。性功能障碍定义为勃起的维持不能超过进行性生活时间的一半,同时调查了患者晨勃和勃起功能障碍困扰的问题。临床治愈定义为LRP术后在未采用任何辅助治疗的条件下血清PSA浓度下降至0.03 ng/mL以下[5]。本研究中将死亡记为随访终点事件,总生存时间(overall survival,OS)记为手术日期至患者发生终点事件或者截至随访的时间差。肿瘤特异生存时间(cancer specific survival,CSS)记为手术日期至患者因PCa复发或者转移至发生死亡或者截止随访的时间差。影像学无进展生存时间(radiologic progression-free survival,rPFS)记为手术日期至患者PCa出现影像学复发转移或者截至随访的时间差。

1.3 统计学方法

2.1 患者的基线资料

80例随访患者的手术时中位年龄为68(64,74)岁,中位体质量指数(body mass index,BMI)为25.19 kg/m2,术前中位PSA浓度为12.755 ng/mL,中位前列腺特异性抗原密度(prostate specific antigen density,PSAD)为0.33 ng/mL2,37例患者的术前临床分期≥T3,术前骨扫描有27例患者可疑阳性(存在1处或者多处示踪剂聚集,不除外骨质病变,或者有明确的骨质病变但是不能明确病变性质为转移灶,可能与损伤或者代谢相关)。穿刺病理Gleason评分≤6分27例,7分26例,≥8分的10例。术前接受新辅助内分泌治疗的患者有28例,中位雄激素剥夺治疗(androgen deprivation therapy,ADT)时间为3.0(1.5,5.0)个月,其中新辅助内分泌治疗通常选用亮丙瑞林+比卡鲁胺,1例患者曾行双侧睾丸切除。术中保留单侧血管神经束的患者6例,双侧保留1例,未保留血管神经束患者70例,未知3例,详见表1。

表1 患者的基线资料Tab.1 Clinical characteristics of the patients [n(%),M(P25,P75)]

患者术后病理显示外科切缘阳性23例,有神经侵犯46例,病理Gleason评分≤6分者19例,7分者31例,≥8分者25例。40例患者病理分期≥T3,淋巴结转移6例。术后6周对患者进行PSA检测,达到临床治愈的患者42(52.5%)例,详见表1。

2.2 肿瘤学结果

80例患者中位随访时间113(99,122)个月,截至随访结束有24例患者死亡,其中因PCa复发或者转移的特异死亡人数为11例,共有18例患者出现影像学进展。对80例患者进行OS、CSS、rPFS生存分析,Kaplan-Meier分析结果显示,患者5年和10年总生存率分别为86%和70%,肿瘤特异生存率分别为91%和85%,无影像学进展生存率分别为87%和76%。中位OS、CSS、rPFS时间尚未达到,平均OS为106(95%CI:76～136)个月。

对影响LRP患者术后OS、CSS、rPFS的相关因素进行单因素和多因素Cox回归分析。单因素Cox回归分析结果显示,病理Gleason评分、病理T分期、术后达到临床治愈与患者OS相关(均P<0.15)。病理Gleason评分、病理T分期、术后达到临床治愈、术前ADT与患者CSS相关(均P<0.15)。病理Gleason评分、术前最高PSA浓度、术后达到临床治愈与患者rPFS相关(均P<0.15),详见表2。

表2 患者LRP术后OS、CSS、rPFS的单因素分析结果Tab.2 The results of univariate Cox regression analysis for OS, CSS and rPFS

多因素Cox回归分析结果显示,病理Gleason评分(HR=4.454,95%CI:1.465～13.542,P=0.008)、术后是否达到临床治愈(HR=3.437,95%CI:1.282～9.211,P=0.014)是影响患者OS的独立危险因素。病理Gleason评分(HR=20.779,95%CI:1.517～284.616,P=0.023)是影响患者CSS的独立危险因素。术前最高PSA浓度是否大于20 ng/mL(HR=3.349,95%CI:1.196～9.383,P=0.021)是影响患者rPFS的独立危险因素,详见表3。

表3 患者LRP术后OS、CSS、rPFS的多因素分析结果 Tab.3 The results of multivariate Cox regression analysis for OS, CSS and rPFS

根据Kaplan-Meier曲线分析(图1),术后达到临床治愈(P=0.002)、病理Gleason≤7分(P=0.001)的患者OS较长,同样病理Gleason≤7分(P=0.003)的患者CSS也较长,术前PSA ≤ 20 ng/mL(P=0.029)的患者rPFS更长。

图1 LRP患者的总生存曲线、肿瘤特异生存曲线、影像学无进展生存曲线Fig.1 Kaplan-Meier estimates of OS,CSS and rPFS in LRP patients

2.3 功能学结果

对生存的56例患者的控尿功能和性功能的随访结果显示,其中43(76.8%)例患者能够完全控尿,12(21.4%)例患者从术后到随访结束一直存在尿失禁,1例患者因神经病变导致膀胱逼尿肌无力需要长期留置导尿管, 13例患者有中重度排尿烦恼问题。29(51.8%)例患者没有性刺激或者性兴奋,7(12.5%)例患者仍存在性功能可以正常性生活,20(35.7%)例患者存在勃起功能障碍不足以维持正常的性生活,仅有3例患者有中重度勃起功能障碍烦恼问题,详见表4。

表4 患者LRP术后控尿功能和性功能的随访结果Tab.4 Urinary control function and sexual function in patients after LRP n(%)

年龄、BMI、术前ADT、术中保留血管神经束、外科切缘阳性、肿瘤神经侵犯、术后病理T分期、术前最高PSA浓度、Gleason评分与尿失禁和勃起功能障碍的关系结果显示,年龄大于70岁的患者发生术后尿失禁的比例更高,术中未保留血管神经束的患者,勃起功能障碍发生率比保留的患者发生率更高(82.6%vs25.0%,P=0.042),详见表5。

表5 患者LRP术后控尿功能和性功能的影响因素Tab.5 Urinary control function and sexual function in patients after LRP under different stratification n(%)

随着我国人口老龄化,以及环境因素和生活习惯的改变,近年PCa的发病率呈上升趋势。对于临床局限性PCa且预期寿命超过10年的患者,RP是首选标准治疗方案[3]。由于前列腺位于盆腔深部,位置隐蔽、血供丰富,周边神经、血管、肌肉组织解剖结构复杂,且盆腔空间狭小导致操作难度增大。LRP目前已广泛应用于临床,至今已有30年的历史。与以往的开放手术相比,具有视野清晰、操作便利、创伤小、出血少、恢复快、术后痛苦少和并发症少等优点[6-7]。本研究选择10年前行LRP的80例患者,探讨LRP术后10年患者的肿瘤学和功能学结果。

PCa是异质性较强的恶性肿瘤,对于不同危险分层的患者,RP的肿瘤学结局表现出较大的差异。既往国外有研究[8-10]报道PCa行LRP术后的长期随访结果,如Hruza 等[8]在对370例LRP患者术后长期随访发现,10年的无生化复发生存率在pT2、pT3a、pT3b/4分期患者中分别为80.2%、47.4%和49.8%,10年临床无进展生存率分别为 97.2%、84.4%和 78.1%,PCa特异性生存率估计为 100%、97.3%和 90.6%。同样 Busch等[9]对1 845例LRP术后患者进行分析,分别有71.3%、20.5%、6.7%和3.2%的患者存在器官局限性疾病、前列腺外侵犯、精囊浸润和淋巴结转移,手术切缘阳性率为29.2%;平均随访5年发现51人死亡,其中6人死于PCa;5年、8年和10年无生化复发(biochemical recurrence,BCR)生存率分别为83.9%、78.6%和75.6%。Freedland等[10]对 58 例行根治术的 T3a 期前列腺癌患者进行平均 10.3 年的随访,发现术后5、10和15年PCa特异性生存率分别为 98%、91%和84%。国内高新等[11]报道,对255例局部高危PCa患者行LRP,术后随访中位时间73个月,总体5年PFS、CSS和OS分别为77.7%、94.3%和87.1%。最近王瑜等[12]报道,对246例局部晚期行腹腔镜下扩大盆腔淋巴结清扫和LRP的PCa患者随访10年,10年无BCR率和无转移生存率分别为 58.5%和 73.6%,肿瘤特异性生存率、总体生存率分别为 91.6%和85.3%。本研究对80例LRP患者进行了随访,中位随访时间113(99,122)个月,有24例患者死亡,其中因PCa复发或者转移而死亡的人数为11例,共有18例患者出现影像学进展;5、10年总生存率为86%、70%;5、10年肿瘤特异生存率为91%、85%;5、10年无影像学进展生存率为87%、76%;与以往报道结果相近。限于样本量,本研究未对OS、CSS、rPFS进行分层研究。因为PCa患者术后生存期较长,较多患者在术后并没坚持进行PSA监测,所以也没有对患者术后无BCR生存率进行分析。结合本研究结果和既往国内外研究数据,PCa患者LRP术后能够获得较长的生存时间,10年的CSS基本在90%以上,即便是局部晚期PCa。

本研究对可能影响患者术后OS、CSS、rPFS的风险因素做了单因素和多因素Cox回归分析,结果显示,病理Gleason评分、术后未达到临床治愈是影响患者OS的独立危险因素,病理Gleason评分是影响患者CSS的独立危险因素,术前最高PSA浓度大于20 ng/mL是影响患者rPFS的独立危险因素,术后未达到临床治愈对CSS、rPFS的影响仅具有边缘显著性意义。既往有文献[13-14]报道,术后是否达到临床治愈是术后生化复发的独立危险因素,未达到临床治愈的患者术后生化复发的风险显著增加。既往研究对术后临床治愈的定义繁多,临界值的选取范围在0.01～0.2 ng/mL,导致术后临床治愈率的差异很大(41%～92%)。有研究[15]显示,以RP后6个月内血清PSA下降至0.03 ng/mL作为临床治愈标准对生化复发的预测效能最好。本研究选择0.03 ng/mL作为临床治愈标准的临界值,术后临床治愈率为52.5%,分析证实术后临床治愈是术后OS的独立危险因素,未达到临床治愈的患者死亡风险显著升高,但是否临床治愈对术后CSS、rPFS的影响仅具有边缘显著性意义。王瑜等[12]报道了术后 Gleason 评分、阳性淋巴结数目以及pT分期是CSS的独立危险因素。本研究也证实术后Gleason 评分是CSS的独立危险因素,与国内外研究基本一致;但本研究结果并未显示淋巴结转移、pT分期与CSS具有显著相关性,这可能与本研究存在选择性偏倚或样本量相对较少有关。

笔者运用改良尿失禁量表对生存的56例患者进行控尿功能评估。其中76.8%的患者能够完全控尿,21.4%的患者从术后到随访结束一直存在尿失禁,1例患者因为车祸导致脊髓损伤需要长期插入导尿管排尿,13例患者有中重度排尿烦恼问题。Busch等[9]的随访报道显示,术后74.9%的患者达到尿控,而9.2%和15.9%的患者分别存在轻度和严重的尿失禁。王瑜等[12]的研究报道术后1年控尿率为 96.7%,高新等[11]研究报道术后1年总体控尿率为94.1%,前期组(2004-2011年)和后期组(2012-2016年)分别为91.9%和97.9%。Ghabili等[16]对34例局部晚期PCa患者进行LRP,术后随访96% 的患者术后尿控满意,比较cT2和cT3期RP后患者尿控和性功能恢复无明显差别。Rassweiler等[17]的一项包含5 824例LRP病例的大型多中心队列研究显示,术后12个月的尿控率为84.9%。Coelho等[18]的Meta分析报道有84.8%的术后控尿率。本研究结果与国内外研究相似。由于不同研究对于尿失禁的定义不同,可能在术后控尿率上有些许偏差,如 Busch等[9]根据每24 h需要的尿垫分层如下: 0～1垫为无尿失禁; 2～3垫为轻度尿失禁;≥ 3垫为严重尿失禁。而Rassweiler等[17]则将每24 h内使用≥1尿垫定义为尿失禁。

Busch等[9]考虑到,问卷调查时有很大比例的患者即便没有尿失禁也会每天使用1～2片尿垫当作安全护垫,而不是有真正的尿失禁。本研究采用最严格的标准,即每24 h内使用≥1尿垫作为标准判断尿失禁,未发现年龄、BMI、术前ADT、术中保留血管神经束、外科切缘阳性、肿瘤神经侵犯与术后尿失禁有显著的相关性,对于影响LRP术后长期尿失禁的相关因素,仍需进一步研究。

笔者运用改良国际勃起功能指数评分对生存的56例患者进行性功能评估。本研究中51.8%的患者没有性刺激或者性兴奋, 12.5%的患者仍存在性功能可以进行性生活,35.7%的患者存在勃起功能障碍,不足以维持正常的性生活,仅有3例患者在随访中报告有中重度勃起功能障碍烦恼问题。Rassweiler等[17]报道保留双侧血管神经束,术后12个月有52.5%的患者能够进行正常的性生活。Coelho等[18]报道LRP术中保留单侧或双侧血管神经束的患者,术后12个月的完全勃起率分别为31.1%和54%。Salter等[19]的最新研究表明,术中保留双侧血管神经束是LRP后早期性功能恢复的重要预测因素。神经血管束位于前列腺筋膜内,分布于前列腺几乎整个侧面及背面,从精囊腺水平向前列腺尖走行。在前列腺的前外侧,有许多盆神经分支在此下行,这些神经位于前列腺筋膜和肛提肌筋膜之间,因此剥离前列腺的时候应当注意勿损伤此区域的神经。本研究中只有7例患者行保留血管神经束的LRP,术中未保留血管神经束的患者的勃起功能障碍发生率比保留者更高。由于既往早期保留血管神经束的LRP病例较少,而近年保留血管神经束的早期PCa患者明显增多,有待于收集更多病例进行比较性研究。

本研究存在一定的局限性。首先,本研究是一个单中心回顾性研究,为了达到10年的长期随访,选择纳入的随访目标样本量较小。另外,本研究虽然对生存的患者进行了控尿和性功能的横断面随访调查,但是因为时间跨度大,无法获知患者术前和术后短期的功能变化,导致本研究功能学随访结果缺乏时间轴上的对比分析。最后,一定比例的患者在术后接受了辅助性内分泌治疗或者放射或化学药物治疗,可能对患者的OS、CSS、rPFS产生一定影响,本研究并没有对LRP术后的治疗过程进行分析。本研究存在一定的偏倚并且样本量较少,有待于纳入更多样本进行更加详细周密的随访研究。

综上所述,本研究结果显示,PCa患者行LRP 术后5、10年总生存率为86%、70%,肿瘤特异生存率为91%、85%,影像学无进展生存率为87%、76%。病理Gleason评分、术后未达到临床治愈是影响患者OS的独立危险因素;病理Gleason评分是影响患者CSS的独立危险因素;术前最高PSA浓度大于20 ng/mL是影响患者rPFS的独立危险因素;术后未达到临床治愈对CSS、rPFS的影响仅具有边缘显著性意义。以每天更换≥1片护垫为标准判断尿失禁,76.8%的患者能够完全控尿,21.4%的患者存在不同程度尿失禁。51.8%的患者术后没有性刺激或者性兴奋,12.5%的患者仍可以进行正常的性生活,35.7%的患者存在勃起功能障碍不足以维持正常的性生活,与保留血管神经束的患者相比,未保留血管神经束的患者勃起功能障碍发生率更高。本研究表明,LRP术后10年在控瘤和控尿功能方面基本与国外报道相似,绝大多数患者可以获得较好的肿瘤学和功能学结果。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明叶小波:提出研究思路,设计研究方案,撰写论文;朱广艺、熊天宇:采集并分析数据;张慧博、金木兰、杨敏福:提供数据并指导研究;邢念增、牛亦农:总体把关,审定论文。

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