家族性高胆固醇血症诊治的研究进展

朱业, 顾翔

(1扬州大学临床医学院内科学系,江苏 扬州225001;2苏北人民医院心血管内科,江苏 扬州225001)

家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia, FH)是指由基因突变引起低密度脂蛋白受体(low-density lipoprotein receptor, LDL-R)缺乏或结构功能出现异常,从而导致血浆低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)水平明显升高的疾病。FH早期无特殊临床症状,但随着患者年龄增长,LDL-C长期处于高值,患者会出现皮肤、肌腱黄色素瘤或眼底变化如角膜弓等症状,动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)的发病率也较一般人群显著升高,严重者甚至导致急性心肌梗死[1],对FH进行早期识别、诊断和治疗尤其重要[2]。本文对近年来FH的诊断及治疗的研究进展作一综述,以期为FH的临床管理提供依据,改善疾病预后。

FH分为纯合子家族性高胆固醇血症(homozygous familial hypercholesterolemia, HoFH)和异型杂合子家族性高胆固醇血症(heterozygous familial hypercholesterolemia, HeFH)[3]。HoFH是一种罕见疾病,发病率为1/160000～1/300000。HoFH患者2条同源基因均存在突变,几乎不产生具有正常结构和功能的受体。HeFH是最常见的单基因疾病之一,全球发病率为1/311。HeFH患者则为1条同源基因存在突变,产生一半具有正常结构和功能的受体[4]。有研究发现,LDL-R、前蛋白转换酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PSK9)、载脂蛋白B(apolipoprotein B,ApoB)和低密度脂蛋白受体衔接蛋白1(low-density lipoprotein receptor adaptor protein 1,LDLRAP1)等基因突变会导致FH[5]。总体而言,单个基因突变致病最为多见,LDL-R、PSK9及ApoB、LDLRAP1等多个基因复合累积突变更有可能导致发病[6]。

常用的FH诊断标准如荷兰脂质临床评分[7]和英国西蒙标准[8]中,均将血浆TC和LDL-C水平增高作为FH的主要诊断指标之一[9]。临床上FH的诊断指标包括血浆LDL-C水平、家庭和个人的血脂异常病史及心血管危险因素、体格检查(皮肤、肌腱黄色瘤或角膜弧形带)以及DNA检测分析[10]。跟腱超声检查可以提高黄色瘤的诊断率,然而目前尚有20%～30%的FH确诊患者未发生黄色瘤[11]。基因检测可为FH提供明确诊断,是诊断FH的金标准,但国内很多临床诊断为FH的患者并未发现基因突变[12]。有研究对8050例冠心病患者进行基因检测,FH检出率仅为3.5%[13]。此外,为提高FH诊断率,临床中常对FH进行早期筛查,包括人群筛查、选择性筛查(对有血脂异常家族史的人群进行定向筛查)、家族级联筛查(对先证者的近亲筛查)、脂质级联筛查(根据脂质水平进行筛查)、基因级联筛查(对有明确基因突变位点的先证者,其家族所有人群进行基因检测)等[14]。

患者一旦被诊断为FH,建议早期进行降脂治疗[15]。欧洲心脏病学会/欧洲动脉粥样硬化学会(European Society of Cardiology/European Arteriosclerosis Society, ESC/EAS)指南建议FH患者的LDL-C降脂目标为LDL-C<70mg/dl(1.8mmol/L)。当合并ASCVD疾病或存在>1个主要危险因素时建议LDL-C<55mg/dl(1.4mmol/L)。对于LDL-C基线值较高的患者,LDL-C至少应下降50%[16]。

3.1 他汀类药物

他汀类药物通过阻断3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制胆固醇的合成。目前有研究证实,他汀类药物在FH患儿中是安全且有效的,常用药物剂量的不良反应发生率低[17]。EAC/EAS指南建议FH患儿开始服用他汀类药物的年龄为8～10岁,且推荐治疗目标为LDL-C<135mg/dl。一项队列研究对从儿童时期开始接受他汀类药物治疗的患者进行长达20年的随访,发现患者成年后心血管疾病的发生风险显著下降[18]。Versmissen等[19]研究发现,即使他汀类药物的使用剂量低于推荐剂量,也会使患者的冠心病发生风险降低76%。

3.2 胆固醇吸收抑制剂

胆固醇吸收抑制剂依折麦布从作用机制和代谢途径上和他汀类药物互为补充。依折麦布单药治疗可使LDL-C水平下降9.9%～18.7%,与他汀类药物联合治疗降脂效果更为显著,且可降低总心血管事件的发生风险[20]。PRECISE-IVUS研究发现,与阿托伐他汀单药治疗相比,阿托伐他汀联合依折麦布可更加显著降低FH患者的LDL-C水平,且冠状动脉斑块消退更为显著[21]。然而,临床治疗中往往很难实现LDL-C靶目标[22],这可能与他汀类或依折麦布剂量不足,且患者的服药依从性差有关。

3.3 PCSK9抑制剂

前蛋白转换酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9)抑制剂多用于高风险的FH患者(即合并ASCVD或其他主要危险因素的患者)。ESC/EAS指南指出,对于他汀和依折麦布已使用最大耐受剂量或不能耐受他汀类药物的FH患者,若LDL-C治疗仍未达目标水平,则推荐使用PCSK9抑制剂[23]。目前,已经开发了数种PCSK9抑制剂,其中PCSK9单克隆抗体通过与PCSK9蛋白特异性结合,减少PCSK9对LDL-R的降解,从而提高LDL-C在循环中的清除率[24]。国外一项临床试验对使用24周PCSK9抑制剂的1257例HeFH患者进行分析,发现每两周使用150mg剂量的PCSK9抑制剂,可使LDL-C水平下降55%[25]。依伏库单抗也是一种PCSK9抑制剂,可用于≥12岁的FH患者。Reeskamp等[26]对PCSK9抑制剂在HeFH儿童中的安全性和有效性进行研究,发现对10～17岁年龄段的HeFH儿童进行24周疗程的依伏库单抗治疗后,患者LDL-C水平下降了38.3%。

3.4 洛美他派

在西方国家和日本,洛美他派是治疗HoFH的一线药物。洛美他派为微粒体三酰甘油转运蛋白选择性抑制剂,可抑制细胞内ApoB的合成和分泌,形成极低密度脂蛋白,从而增加LDL-C的全身清除。早在2012年,美国食品和药物管理局就批准洛美他派应用于临床,由于其发挥作用不依赖于LDL-R的活性,已成为LDL-R功能缺失HoFH患者的重要辅助治疗药物[27]。日本一项针对9例HoFH患者的研究发现,在常规给予他汀类药物治疗的基础上加用洛美他派可以快速降低患者的LDL-C水平,且LDL-C水平在用药第26周和第52周分别降至基线水平的46%和38%[28]。

3.5 CETP抑制剂

胆固醇酯转运蛋白(cholesteryl ester transfer protein,CETP)是脂质代谢中重要的交换蛋白,主要功能是介导胆固醇酯与甘油三酯在脂蛋白间的双向转运。CETP既可将胆固醇酯从高密度脂蛋白(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)转运至LDL-C和极低密度脂蛋白(very low-density lipoprotein cholesterol,VLDL-C),又能将甘油三酯从VLDL-C转运至HDL-C,从而降低HDL-C水平[29]。Anacetrapib是唯一完成Ⅲ期临床研究的CETP抑制剂,既往临床试验显示,与未使用Anacetrapib者相比,Anacetrapib组患者HDL-C水平显著升高[30]。

3.6 脂蛋白血浆置换

对于HoFH患者或患有冠心病并对其他治疗方法无效的难治性HeFH患者,可考虑脂蛋白血浆置换[31]。国内有研究对12例FH患者进行脂蛋白血浆置换联合药物治疗,发现患者LDL-C水平降低了50%～70%。脂蛋白血浆置换是一种有创治疗,常见的不良反应为轻度至重度的低血压或恶心等,治疗费用昂贵且需长期治疗,临床应用需考虑其效价比[32]。

FH患者的手术治疗方式有肝移植和部分回肠搭桥术,这两种治疗方式临床并不常见。有病例报道称HoFH患者的血脂指标在肝移植术后几天内迅速恢复正常。然而,肝移植需要终生进行免疫抑制治疗,给患者的经济及身体都造成严重负担。Kallapur等[33]对838例FH患者行部分回肠搭桥术的有效性进行研究,发现患者手术后LDL-C水平下降38%,但全因死亡率和心血管病死亡率均无显著下降。且随访5年中患者出现腹泻、肾结石、胆结石和肠梗阻等并发症。侵入性治疗的有效性低且并发症较多,目前尚未在临床中广泛推广及使用[34]。

目前,FH的基因治疗方法尚处于探索阶段,主要包括腺相关病毒(adeno-associated virus,AVV)介导的基因治疗和成簇的规律间隔的短回文重复序列(clustered regularly interspersed short palindromic pepeats,CRISPR)基因治疗。在FH中,AVV作为载体将人LDL-R基因转载入肝细胞,在转运过程中AVV载体随时间推移而消失,LDL-C水平下降[35]。CRISPR基因技术可以实现个体基因组的体内修饰,但将CRISPR技术应用于FH治疗仍处于临床前阶段。最近,Musunuru等[36]关于CRISPR基因治疗FH的研究发现,CRISPR碱基编辑器可成功用于编辑食蟹猴的PCSK9突变基因。通过RNA链引导,将互补的碱基对结合到靶DNA链,使DNA单链的一个小片段发生位移。观察8个月,PCSK9和LDL-C水平分别下降了90%和60%[37]。然而,这种方法能否应用于临床仍待进一步研究。

FH患者血清胆固醇水平显著增高,ASCVD的发病率大幅升高,严重者可导致急性心肌梗死等疾病。目前临床中尚缺乏对FH患者识别及长期管理的有效方法。未来还需加强对FH患者的筛查,进一步建立健全的FH患者管理系统,做到早发现、早诊断、早治疗,以改善疾病预后。

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