李秋爽,张晓宇,王向明,卢妙,查志敏,闵笑颜,庞斯斯,程曦,郭妍
(南京医科大学第一附属医院老年心血管内科,南京 211166)
目前我国人口老龄化加速,对心脑血管病诊疗的需求增加,国内外大量研究发现,大动脉脉搏波速度(pulse wave velocity,PWV),包括颈股脉搏波速度、肱踝脉搏波速度(brachial-ankle pulse wave velocity,baPWV),均对主要不良心脑血管事件(major adverse cardiac and cerebrovascular events,MACCE)的发生有显著预测价值[1]。但相关研究中[2],PWV并非MACCE的独立预测因子,且此类文章大多未进行长期随访或样本量少[3],而单一PWV对MACCE发生预测价值有限[2,4]。踝肱指数(ankle brachial index,ABI)可用于评估外周血管闭塞性疾病的严重程度[5]。目前尚无相关研究将baPWV及ABI两个指标联合,用以预测老年人MACCE的发生情况,尤其是对于80岁及以上的高龄人群。本研究选取60岁及以上的住院患者作为研究对象并进行长期随访,研究baPWV及ABI对于MACCE的预测价值。
1.1 研究对象
回顾性分析2008年8月至2014年9月于南京医科大学第一附属医院老年心血管内科住院的242例≥60岁的老年患者的临床资料。纳入标准:(1)年龄≥60岁;(2)无认知障碍,可在专业人员指导下配合测量baPWV、ABI;(3)具备可靠的联系方式,确保电话随访的可行性。排除标准:(1)持续性心房颤动;(2)严重肝肾功能损伤(转氨酶≥3倍正常值上限,肌酐清除率<30ml/min);(3)恶性肿瘤。本研究通过江苏省人民医院伦理委员会审查(伦理批号2022-SR-630)。
1.2 临床资料收集
收集患者入院时资料,获取年龄、性别、既往病史、用药史等。患者静坐15min后,医务人员测量2次血压,间隔5min,取平均值。患者隔夜禁食8h以上,入院第2天留空腹静脉血于检验科检测,包括低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、总甘油三酯、总胆固醇及尿酸。
1.3 baPWV、ABI测定
采用日本欧姆龙科林医疗公司全自动动脉硬化测量仪VP-1000测量系统采集患者baPWV及ABI,检查前患者休息15min,去枕仰卧于检查床,双手手心向上置于身体两侧,血压袖带裹于双侧脚踝及肘关节上方,松紧以箍带和肢体间伸入两手指为宜,采集脉搏波信号及通过肱动脉及踝动脉监测点的时间,以此获得baPWV及ABI。为减少误差,baPWV及ABI均由2位专业人员测定取平均值。
1.4 观察指标
通过电话联系及住院就诊记录查询,回顾性收集患者MACCE情况,随访5年,5年内发生MACCE或随访满5年未发生MACCE视为随访结束。MACCE主要包括心力衰竭再入院治疗、急性冠状动脉综合征、稳定型心绞痛、脑卒中及全因死亡。
1.5 统计学处理
2.1 MACCE发生情况
242例患者年龄60～102(82.63±10.20)岁;男性197例,女性45例;随访时间3.3(2.6,4.2)年。随访期内125例患者出现MACCE,包括心力衰竭再入院27例(21.6%),稳定性心绞痛44例(35.2%),急性冠脉综合征11例(8.8%),脑卒中24例(19.2%);全因死亡19例(15.2%),其中7例(5.6%)因肺部感染去世,5例(4.0%)因心力衰竭去世,3例(2.4%)因脑卒中去世,2例(1.6%)因急性冠脉综合征去世,2例(1.6%)因败血症去世。
2.2 MACCE组和无MACCE组基本临床特征
将患者按有无MACCE发生分为MACCE组(n=125)和无MACCE组(n=117),与无MACCE组相比,MACCE组年龄更大,baPWV、脉压差、血尿酸、冠心病发生率、利尿剂用药率更高;ABI、趾臂指数(toe brancial index,TBI)、舒张压更低,差异均有统计学意义(P<0.05;表1)。2组患者性别、收缩压、低密度脂蛋白胆固醇、总甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、糖尿病、高血压、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂用药方面比较,差异无统计学意义(P>0.05)。
表1 2组患者基线资料比较
2.3 baPWV联合ABI预测MACCE的累积风险
根据baPWV中位数(1798.0cm/s)、ABI中位数(1.060)将患者分为低baPWV高ABI组、低baPWV低ABI组、高baPWV低ABI组、高baPWV高ABI组,绘制Kaplan-Meier曲线,低baPWV高ABI组(第1组)为参考组,MACCE的Kaplan-Meier曲线(图1)显示,高baPWV低ABI组(第4组)的累积风险最高,与低baPWV高ABI组MACCE发生率呈现最大分离,时间越长,分离趋势越明显,提示高baPWV低ABI组MACCE发生率明显高于低baPWV高ABI组(Log rank:χ2=16.261,P=0.001;Breslow:χ2=15.200,P=0.002)。
图1 baPWV联合ABI预测MACCE的Kaplan-Meier曲线Figure 1 Kaplan-Meier curve of BaPWV and ABI for predicting MACCEPWV: pulse wave velocity; baPWV: brachial-ankle pulse wave velocity; ABI: ankle brachial index; MACCE: major adverse cardiac and cerebrovascular events. 1: low baPWV high ABI group; 2: low baPWV high ABI group; 3: high baPWV high ABI group; 4: high baPWV low ABI group.
2.4 老年人发生MACCE的影响因素
将性别、原发病、BMI、用药、血清学指标等纳入单因素Cox回归分析,发现baPWV、ABI、TBI、舒张压、脉压差、冠心病、尿酸对患者MACCE的影响有统计学意义(P<0.05);将其纳入多因素分析,证实baPWV、ABI、舒张压是老年人MACCE的独立预测因子(P<0.05;表2),其中baPWV是MACCE发生的危险因素,ABI及舒张压是MACCE发生的保护因素。
表2 单因素及多因素Cox回归分析60岁及以上老年患者发生MACCE的影响因素
2.5 老年人MACCE影响因素的ROC曲线分析
对表2中多因素Cox回归有意义的因素绘制ROC曲线,结果显示,baPWV预测MACCE的ROC曲线下面积为0.616(95%CI0.546～0.687;P=0.002),灵敏度为0.720,特异度为0.504,最佳截断值为1706.0cm/s;ABI预测MACCE的ROC曲线下面积为0.646(95%CI0.577～0.716;P<0.001),灵敏度为0.392,特异度为0.906,最佳截断值为0.975;舒张压预测MACCE的ROC曲线下面积为0.617(95%CI0.546～0.688;P=0.002),灵敏度为0784,特异度为0.444,最佳截断值71.50mmHg(1 mmHg=0.133kPa)。
2.6 模型预测价值的改善
2.6.1 ROC曲线下面积 多因素Cox回归分析中有意义的变量纳入logistics回归,生成预测概率,以此为基础建立模型,观察多变量模型对结局的影响,通过调整变量建立不同模型,比较其诊断MACCE的能力。模型1(baPWV+舒张压)ROC曲线下面积为0.674(95%CI0.606～0.742;P=0.000);模型2(baPWV+舒张压+ABI)ROC曲线下面积为0.717(95%CI0.653～0.781;P=0.001),加入ABI后模型预测MACCE的价值提高,模型预测价值改善(表3)。
表3 模型1与模型2预测MACCE的ROC曲线分析比较
2.6.2 净重新分类指数 采用净重新分类指数(net reclassification index,NRI)评价模型预测价值的改善是否有统计学意义。结果显示,模型2相较模型1,NRI为正值(0.045±0.125,95%CI0.029～0.061;P<0.001),证实在对MACCE发生的预测性能方面,纳入ABI、baPWV及舒张压的模型较仅纳入baPWV及舒张压的模型有所改善,且改善具有统计学意义,ABI对模型预测性能的改善作出了贡献。
脉搏波传导速度反映弹性血管僵硬度,是血管对血压缓冲能力的体现,正常情况下,反射波在舒张期回到主动脉根部,动脉僵硬时PWV升高,反射波更早到达主动脉,增加前向波,动脉僵硬度越高,血管缓冲血压的能力越差,反映在血压上表现为收缩压升高,舒张压降低[6-8],这是老年人血压的特点。另一方面,影响血管的病理生理基础同样会对心脏产生直接损伤,且血管僵硬度增加导致主动脉压力升高,左心室压力随之升高,左心室压力升高又导致左心室肥厚,从而导致舒张功能障碍和左心室松弛减慢,影响心功能[7,9],进而促进心脑血管疾病发生。有研究显示baPWV是心血管事件和全因死亡的重要预测因子,且baPWV是对肱动脉及踝动脉的综合测量,能同时反映大动脉及外周动脉的变化[1]。本研究中,baPWV是MACCE的独立预测因子(HR=1.000,P=0.012),发生MACCE者舒张压更低,且舒张压降低可独立预测MACCE(HR=0.981,P=0.012)。此外,实际临床诊疗中,使用利尿剂反映了患者水钠潴留,心功能差,本研究中,利尿剂使用史在MACCE人群中明显增多(P<0.05)。
ABI是踝动脉与肱动脉的收缩压之比,常用于反映动脉粥样硬化的程度,基本原理是动脉狭窄达临界水平时,狭窄远端灌注压降低程度与病变严重程度呈正比。ABI在外周血管闭塞性疾病(peripheral arterial disease,PAD)诊疗中有重要意义,60～70岁人群中,3.7%的PAD患者表现为跛行,70岁及以上人群中,5.2%的PAD患者表现为跛行,无症状患病者的发病率较跛行症状者高出5倍。Thatipelli等[10]对395例年龄(69.7±9.6)岁的PAD患者进行了平均4.7年的随访,证实ABI对PAD患者全因死亡率的预测最强。本研究中,ABI对老年人心脑血管事件的发生有独立预测价值(HR=0.080,P=0.002)。鉴于动脉粥样硬化是全身性疾病,外周血管闭塞性疾病的危险因素大多影响心脑血管疾病,因此测量ABI是一种成本效益较高的评估心血管疾病的策略[11]。
有研究随访了5007例疑似患冠状动脉疾病的门诊患者,行CT冠状动脉钙化评分,证实该评分可对MACCE进行预测及危险分层[12]。但该分层需基于冠状动脉CT,相比之下,PWV及ABI测量成本远低于冠状动脉CT,简单易得,便于大规模应用,可作为社区人群的疾病筛查手段,若能细化其对MACCE的预测价值,在疾病早期干预,将对改善MACCE预后有较大意义。本研究将baPWV及ABI联合建立预测模型,发现其ROC曲线下面积及模型的预测性能均显著高于单一baPWV,这提示我们未来也许可扩大研究人群,探讨其对老年人心脑血管疾病危险分层的作用,可能具有重要临床应用价值,使老年患者有较大获益。
尿酸是嘌呤代谢的终产物,本研究行单因素Cox回归分析时发现,血尿酸水平与MACCE明显相关(HR=1.002,P=0.044),这与既往研究一致[13,14],可能与尿酸易析出形成结晶,结晶附着于血管内皮直接损伤血管,同时易于促进血栓形成有关[13]。目前我国人民生活水平提高,饮食结构改变,高尿酸血症患者增多,因此老年人可适当低嘌呤饮食,或许能改善生存情况。本研究中,低密度脂蛋白胆固醇及甘油三酯等对于老年人MACCE无独立影响,这可能与本研究中受试者低密度脂蛋白胆固醇及甘油三酯控制相对较好,均值[(2.52±0.73)mmol/L]及中位数[1.04(0.74,1.48)mmol/L]水平不高有关,且血脂水平反映患者的营养状况及免疫功能,过低易增加患病风险,维持适度血脂可能使老年人生存获益。
本研究局限性在于:(1)本研究针对住院患者,研究对象为心脑血管病高危人群,结论外推至一般人群可能需要更大样本量及面对更广泛人群开展研究,但本研究比较了老年人慢性病在MACCE组与无MACCE组中的情况,并在多因素Cox回归分析中对2组中有显著差异的冠心病等因素进行校正,仍可为老年患者MACCE发生提供一定风险预测及分层依据;(2)本研究为回顾性研究,仅能收集用药信息及治疗后数据,无法直接建立用药信息如利尿剂、β受体阻滞剂等与预测模型的关系,即使其在MACCE与无MACCE人群中有显著差异,这有赖于将来前瞻性研究纳入更多因素,进一步提高模型预测性能,完善危险分层。
综上,本研究通过检测60岁及以上老年人的baPWV及ABI,收集住院信息并进行5年回顾性随访研究,证实baPWV与ABI是60岁及以上老年人发生MACCE的独立预测因子,ABI联合baPWV对MACCE的预测价值更高。目前随着我国人口老龄化,老年人基数增大,但针对平均年龄80岁及以上的老年人心脑血管疾病的研究有限,日后需更多前瞻性、大样本、多中心研究,为老年人群MACCE发生寻找协同预测因素,以期早期干预,精准干预,提高生存率。
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