谢毅 章锃瑜
作者单位：310053 浙江中医药大学第二临床医学院（谢毅）311201 杭州市萧山区第一人民医院（章锃瑜）
新生儿败血症（neonatal sepsis，NS）是指致病菌或机会菌在新生儿血液中大量繁殖并产生毒素而导致的全身性感染疾病。抗生素使用是NS 主要治疗方式，包括产时抗生素预防（intrapartum antibiotic prophylaxis，IAP）和产后抗生素治疗，IAP 虽可降低NS 发生，但也不能忽略产后发病风险。现对NS 国内外抗生素使用差异进行探讨，综述如下。
抗生素是把双刃剑，在降低新生儿感染率及死亡率同时亦带来副作用。妊娠期使用抗生素影响婴儿肠道微生物定植，同时与儿童期肥胖、哮喘和特应性反应等有关；
新生儿出生后抗生素使用亦对自身肠道菌群分布产生影响。最不可忽视的是长期或不规范使用抗生素后造成的菌群耐药。因此临床医师要严格掌握抗生素指征。
孕期B 族链球菌（group B streptococcus，GBS）侵袭胎儿是引起早发型败血症（early-onset sepsis，EOS）主要原因之一。美国对1,484 例EOS 病原学检测结果［1］显示，GBS 和大肠埃希菌（escherichia coli，E.coli）分别占总病例35.8%和24.8%。而我国及其他发展中国家的早发B 族链球菌病（EOGBS）发生率并不高，这可能与产前筛查力度有关。有关IAP 的Mate 分析［2］指出，IAP 能降低EOGBS 发生，然而直至2017 年，全球大约有63%国家制定了IAP 政策，且各国方案也不同。IAP一定程度上降低新生儿早期感染风险，但同时也有不良影响。IAP 可促进婴儿肠道菌群的抗微生物耐药性基因编码［3］，使β-内酰胺酶基因BLA-tem、CTX-M 及耐氨基糖苷类药物基因ACC6-aph2 等的丰度增加。面对冗杂的策略，推行符合国情的IAP 亟待解决。
2.1 抗生素使用指征 美国疾病预防控制中心（CDC）的预防围产期GBS 感染指南［4］建议以下人群行IAP：①既往娩出感染GBS 新生儿；
②妊娠期内任何时间尿液中分离出GBS；
③妊娠期发生有症状或无症状GBS 尿路感染（无尿路感染者不宜使用抗生素根除GBS 生殖道-直肠定植）；
④在自然分娩或胎膜破裂下，经GBS 生殖道-直肠定植检测阳性（除剖宫产且产前胎膜完整外）；
⑤无法获得GBS 筛查结果，但孕周＜37 周、胎膜早破（premature rupture of membranes，PROM）≥18 h 或体温≥38.0℃。抗生素首选青霉素，替代药物为氨苄西林。
2.2 抗生素持续时间 CDC 2010 指南明确IAP 为产前静滴青霉素、氨苄西林或头孢唑林≥4 h。接受≥4 h IAP 婴儿无需常规筛查，有指征但未接受IAP 或＜4 h 的婴儿有以下任何一项则需行≥48 h 常规筛查：①胎龄＜37 周；
②PROM ≥18 h。BARBER 等［5］对比98 例GBS 阳性产妇不同IAP 时间下脐血中青霉素G 水平，1 h IAP 后药物水平达最高峰，＞4 h IAP 药物水平低于＜4 h 组，表明急产妇如有指征也应采取IAP，但无需延长产程来达到≥4 h 治疗时间。
NS 根据发病时间分EOS 和晚发型败血症（late-onset sepsis，LOS），前者≤72 h，后者＞72 h。二者危险因素和致病菌有异，故择药和疗程亦不同。
3.1 EOS
3.1.1 主要危险因素和致病菌 产妇年龄＞35 岁、人工流产、PROM ≥18 h、产前发热≥38.0℃及无IAP 等是引起EOS 的危险因素；
新生儿早产、低出生体重及湿肺等是发生EOS 的危险因素。GBS 和E.coli 为国外EOS 主要致病菌。国内以革兰阴性（G-）菌（如E.coli）为主［6］，其次为凝固酶阴性葡萄球菌（coagulase negative staphylococci，CONS）和肺炎克雷伯菌（klebsiella pneumoniae，Kpn），GBS 虽少见，但近几年有增多趋势。李斯特菌［7］（listeria monocytogenes，LM）虽占比低，但其并发症多且致死率高。
3.1.2 抗生素使用指征 2019 年版新生儿败血症诊断和治疗专家共识（以下简称专家共识）建议EOS 抗生素使用需参考危险因素、临床表现及实验室指标。但临床中这些项目繁杂，故本文引入败血症风险计算器（sepsis risk calculator，SRC）。SRC［8］是根据1993～2007 年布莱根妇女医院等机构收集的608，014 例≥34 周新生儿数据所建立的预测模型（http：//newbornsepsiscalculator.org）。其由母亲（包括孕周、PROM、产时最高体温、是否感染GBS 及产时抗生素使用时间）和新生儿［9］情况预测EOS 发生风险，将风险分三层，并提出管理措施。北加州凯撒永久机构［8］通过SRC 对204,485 例新生儿进行风险预测，使≥35 周新生儿24 h 内经验性抗生素使用率从5.0%降至2.6%。SHAO 等［10］使用SRC 后，实验组抗生素使用率（84.7%）较对照组（91.5%）低。上述研究均证实SRC 在EOS 预测风险上的优势，但其安全性和普遍性需进一步探究。
3.1.3 抗生素选择 （1）经验性抗生素治疗：革兰阳性（G+）和G-菌均需覆盖，一线药物为青霉素或氨苄西林联合第三代头孢菌素，但病菌耐药随抗生素滥用逐渐产生。刘瑜等［11］和马永德等［12］报道E.coli 和Kpn 对常用第三代头孢菌素耐药；
LI 等［13］发现超半数E.coli 和Kpn 也出现上述结果，部分G+菌［如金黄色葡萄球菌（staphylococcus aureus，S. aureus）］、E.coli 及Kpn 对阿米卡星敏感。NICE 指南建议青霉素联用庆大霉素为首选方案，但临床医师均熟知氨基糖苷有耳肾毒性和神经肌肉阻断等副作用，故此类药物联用有待商榷，即便是Achaogen 公司新研发的耳肾毒性较同类药物低的Plazomicin。（2）血培养阳性抗生素治疗：经验性治疗后，若患儿生命体征、临床表现及复查实验室指标有好转趋势，可继续使用，若出现一般情况差和（或）实验室指标未好转甚至恶化，则需根据血培养和药敏结果修正方案。ZOU 等［14］对240 株病原菌药敏试验示，E.coli 对头孢菌素耐药达70.27%，超半数EOS 呈多重耐药，Kpn 对头孢曲松耐药率为75.67%，而二者对碳青霉烯类呈低耐药；
CONS 对青霉素和甲氧西林耐药接近100%，对万古霉素、替考拉宁和利奈唑胺敏感。美罗培南等碳青霉烯类［15］可用于G-菌联合治疗，但用药前需排除颅内感染，由于碳青霉烯类可引起惊厥等不良反应发生。万古霉素是针对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphy lococcus aureus，MRSA）和CONS 的优选，成人AUC/MIC 比值建议维持400～600 mg/（h·L），而儿童临床研究有限，其AUC/MIC 比值是否应维持400～600 mg/（h·L）有待研究。KATO 等［16］认为万古霉素12.5 mg/kg，1 次/8 h 使95%极低出生体重（very low birth weight infants，VLBW）儿ACU/MIC 比值≥400 mg/h·L（MIC ≤1 mg/L），10.0 mg/kg，1 次/8 h 使70.5%患儿谷浓度维持10～20 mg/L，较高谷浓度（15～20 mg/L）可增加肾毒性风险。国内GBS 对单用青霉素或氨苄西林敏感，当检出GBS，可仅单用或出现脑膜炎等颅内感染时联用第三代头孢菌素。美国儿科学会对GBS 首选青霉素G，氨苄西林为替代药物。LM 引起EOS 或合并脑膜炎时，推荐使用青霉素G 或氨苄西林，联合时可用氨基糖苷（需监测肾功能）［17］。复方三氮唑和利奈唑类等对神经性李斯特菌病可能有效［18］，但研究数据有限。
3.1.4 抗生素持续时间 根据国内2015～2018 年25 家三级医院NICU 的24,597 例患儿［19］的研究，所有血培养阴性中34.7%抗生素使用时间＞14 d，22.9%≤7 d；
针对早期使用抗生素，生后7 d 内抗生素使用中位时间为7 d。国外经验性治疗EOS（氨苄西林联合庆大霉素）疗程平均6.1 d［20］。ROHATGI 等［21］发现7 d 治疗组和10 d 疗效差异无统计学意义（P＞0.05）。综上，7 d 节点成为多数临床医师经验性治疗的疗程选择。专家共识对血培养阳性患儿抗生素治疗疗程的建议为10～14 d。国外一项跨度十年的回顾性研究［20］显示血培养确诊患儿疗程平均12.3 d。
3.2 LOS
3.2.1 主要危险因素和致病菌 LOS 危险因素［22］包括早产、低出生体重、肠外营养、机械通气和血管内置管等，既往有EOS 病史和长期接触抗生素亦可增加LOS 风险。CONS 为LOS主要致病菌，Kpn 和E.coli 等致病菌占据较多比例。国内真菌感染率亦较高，可能与抗生素暴露、长期肠外营养及血管内置管有关。
3.2.2 抗生素使用指征 未取得血培养结果前，经验性治疗需结合常见致病菌，并参考患儿危险因素、临床表现及实验室指标。白细胞计数、C 反应蛋白（CRP）及降钙素原等是常规指标，但预测风险仍局限。鉴于CRP 局限性，GUNES 等［23］引进CRP 与白蛋白（Alb）比值（C/A）预测LOS（特别是G-菌败血症），C/A 最佳截断值＞35.17 时，特异度97%，灵敏度56%。C/A 在宫内感染的早期诊断、成人脓毒症预防评估及危重患者30 d 内死亡风险预测有较多研究，在LOS 早期诊断上有待研究。可溶性白细胞分化抗原14 亚型（sCD14-ST，又称Presepsin）是诊断LOS 可靠指标。TOPCUOGLU 等［24］得出800.5 pg/mL 为Presepsin 截断值，特异度100%，灵敏度67%。血清淀粉样蛋白A 和载脂蛋白C-Ⅱ是有研究前景的生物标记物。人中性粒细胞多肽1-3、内皮素、Toll-like 受体（如TLR4）及红细胞分布宽度等也被证实是LOS 发病预测指标。
LOS 筛查工具［25］是根据最大血糖浓度、最大心率、最大中性粒细胞计数和杆状核中性粒细胞百分数作为预测因子的二元Logistic 回归模型，In（LOS 优势比）=-25.459+0.752×最大血糖浓度+0.119×最大心率+0.108×杆状核中性粒细胞百分数+0.071×最大中性粒细胞计数，LOS 概率=优势比/（1+优势比），特异度80%，灵敏度90%。但研究样本量少，且大部分数据为回顾性分析而非前瞻性评估，在主客观上剔除了某些参数（如胎龄、体重、体温及实验室指标等），故该工具仍需大样本验证。
3.2.3 抗生素选择 （1）经验性抗生素治疗：WHO 建议经验性使用氨苄西林或青霉素联合庆大霉素。NICE 指南［26］推荐氟氯西林联合庆大霉素，有皮肤脓肿等葡萄球菌感染征象者应更用氯唑西林。鉴于氨基糖苷毒性，专家共识建议氨苄西林联合第三代头孢菌素。苯唑西林［27］经验性治疗对葡萄球菌有效，可减少治疗时间和院内感染。ERICSON 等［28］表示对于万古霉素副作用，其在经验和延迟使用上对患儿后期生存率无明显影响，并建议限制它的不必要使用。氟康唑可预防性用于VLBW 或胎龄＜30 周患儿。（2）血培养阳性抗生素治疗：苯唑西林治疗CONS 有效，庆大霉素可联用［27］。NICE指南［26］指出，在水肿、巨大儿、治疗效果不满意或是血培养阳性患儿中，应测定庆大霉素峰值浓度（于庆大霉素开始后1 h 测定），若血培养阳性且峰值浓度＜8 mg/L 可考虑增加庆大霉素剂量。对于金黄色葡萄球菌（尤以MRSA），万古霉素仍是有效药物，而耐药出现难以避免。MOHZARI 等［29］在万古霉素治疗基础上仍有细菌生长及不满意的临床表现中用达托霉素疗效较好。达托霉素用于成人皮肤和软组织感染是被美国FDA 和欧洲EMA 允许，但在儿童中研究少且被禁止。
3.2.4 抗生素持续时间 长期经验性治疗可增加坏死性小肠结肠炎发病率和死亡率，故应限制在5 d［30］。血培养阳性LOS的抗生素疗程≤8 d 疾病复发率和治疗失败率均低［31］。NICE指南［26］指出在抗生素治疗中需监测临床表现和实验室指标，当符合下列全部要求：（1）血培养阴性；
（2）初步怀疑临床感染不强烈；
（3）患儿临床表现好转，无可能感染的实验室指标；
（4）CRP 正常或趋于好转，可在48 h 内停药。
IAP 在国外已有相应指南，我国近些年得到重视但未完全普及；
国内外产后抗生素使用也不尽相同，主要和不同国家或地区的抗生素耐药情况相关。本综述摘取预测工具，如SRC 和LOS 筛查工具，分别应用于EOS 和LOS 早期风险预测，可让临床医师更快判断病情。