供者年龄对特发性肺纤维化患者肺移植术后短期生存结局的影响

王净 胡春兰 于慧智 李小杉 许波 黄东晓 胡春晓 陈静瑜

特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一种原因不明的进行性间质性肺病，好发于中老年人，其特征为肺部不明原因的进行性纤维化，最终继发呼吸衰竭[1-4]。肺移植是目前唯一可以改善IPF 患者生存率的治疗方式[5-6]。自2005年美国肺源分配评分（lung allocation score，LAS）实施以来，肺纤维化已成为美国肺移植最主要的原发病，占所有病种的一半以上[7]。中国器官移植发展报告数据显示，2021年在中国开展的775 例肺移植手术中，IPF 占35.2%，已成为中国肺移植最主要的原发病[8]。中国近年来肺移植手术数量不断增长，但供肺的数量无法满足肺移植手术的需求[9-12]。目前解决供肺问题的方案主要包括改进器官分配策略（如LAS 系统）、使用体外肺灌注修复边缘供肺以及使用来自扩展标准的供肺等[13-16]。目前供者年龄对肺移植术后移植物存活率的影响尚存在争议，供者年龄超过国际传统纳入范围（＜50 岁）是否会对肺移植预后产生影响在各项研究中看法不一[13-18]，并且国内外尚未有关于供者年龄与IPF 受者生存预后关系的研究。本研究通过回顾性分析接受肺移植手术的IPF 受者的临床资料，探讨供者年龄对IPF 患者肺移植术后短期生存结局的影响。

1.1 研究对象

收集南京医科大学附属无锡人民医院2017年1月至2021年4月期间进行肺移植手术的284 例IPF 患者的临床资料，纳入标准：符合2018年IPF 诊治指南的诊断标准[19]。排除标准：（1）二次肺移植；
（2）受者年龄＜18 岁；
（3）重要随访资料缺失；
（4）多器官联合移植。根据纳入标准和排除标准，排除了二次移植5 例、受者年龄＜18 岁1 例、重要随访资料缺失43 例，最终纳入235 例病例进行回顾性队列研究。供者资料来源于中国人体器官分配与共享计算机系统，受者术前和手术临床资料来源于本院电子病历系统。

供者年龄40（29，48）岁，男180 例，女55 例。受者年龄61（54，66）岁，男196 例，女39 例。本研究遵循南京医科大学附属无锡人民医院科研伦理委员会所制定的伦理学标准（批准号：KS202069）。

1.2 研究内容

收集供者基本信息，包括性别、年龄、体质量指数（body mass index，BMI）、机械通气时间、氧合指数、供肺冷缺血时间等；
受者信息包括性别、年龄、BMI、术前高血压病史、术前糖尿病史、术前LAS、术前氧合指数、术前血清肌酐、术前估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）、术前肺动脉收缩压、术前肺动脉平均压、术前氨基末端脑钠肽前体（N-terminal pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP）等，手术信息包括移植方式、体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）转流方式、手术时间、术中液体出入情况等。

本研究的主要结局指标为受者术后1年生存情况，次要结局指标为受者术后30、90、180 d 生存情况。所有受者术后每3 个月于门诊随访，随访时间截止至2022年5月。

1.3 统计学方法

采用SPSS 26.0 和R 4.0.2 软件进行统计学分析，符合或近似正态分布的计量资料以均数±标准差表示；
不符合正态分布或严重偏态分布的计量资料以中位数（下四分位数，上四分位数）表示；
计数资料以率表示。

将供者年龄和其他收集的协变量纳入单因素Cox回归模型，分析与IPF 患者肺移植术后1年生存率相关的变量（P＜0.1）。将供者年龄和协变量进行等比例风险（proportional hazard，PH）判定，满足PH 假定的变量纳入多因素Cox 回归模型，分别分析供者年龄与IPF 患者肺移植术后30、90、180 d 和1年生存率的关系；
不满足PH 假定的变量则改用含时间依存协变量的Cox 比例模型进行数据分析。

在敏感性分析中，使用可视分箱的方法对供者年龄进行如下分组：＜18 岁组（18 例），18～33 岁组（62 例），34～49 岁组（107 例），≥50 岁组（48 例），采用Kaplan-Meier 法绘制各组中受者术后30、90、180 d 和1年的生存曲线，同时使用log-rank 检验比较各组间生存率。将分组后的供者年龄和协变量一起纳入多因素Cox 回归模型进行分析，比较各供者年龄组受者术后30、90、180 d 和1年的生存率，并绘制森林图。采用双侧检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2.1 IPF 患者肺移植术后1年生存结局的单因素分析

单因素Cox 回归分析显示，供者年龄与IPF 患者肺移植术后1年病死率相关，供者年龄每增加1 岁，受者术后1年死亡风险增加0.020 倍[风险比（hazard ratio，HR）1.020，95%可信区间（confidence interval，CI）1.005～1.036，P=0.009]。供者氧合指数，受者术前氧合指数、术前LAS、术前NT-proBNP、移植方式、术中ECMO 方式和术中输血量与肺移植术后1年病死率存在相关性（均为P＜0.1，表1）。

表1 IPF 患者肺移植术后1年病死率的单因素Cox 回归分析Table 1 Univariate Cox regression analysis of 1 year fatality after lung transplantation in patients with IPF

2.2 IPF 患者肺移植术后1年生存结局的多因素分析

将单因素分析中与肺移植术后1年病死率相关的因素作为协变量纳入多因素Cox 回归模型进行校正，结果显示供者年龄与IPF 患者肺移植术后1年、180 d、90 d 和30 d 死亡风险无相关性（均为P＞0.05，表2）。

表2 供者年龄与IPF 患者肺移植术后死亡风险的多因素Cox 回归分析Table 2 Multivariate Cox regression analysis of donor age and risk of death after lung transplantation in patients with IPF

2.3 供者年龄与IPF 患者肺移植术后短期生存结局相关性的敏感性分析

根据可视分箱的方法将供者年龄分组后不同随访时间点的生存曲线见图1，log-rank 检验结果显示4组受者术后1年（χ2=6.076，P=0.108）、180 d（χ2=6.836，P=0.077）、90 d（χ2=6.597，P=0.086）、30 d（χ2=6.034，P=0.110）的病死率差异均无统计学意义。

图1 各组受者术后早期的生存曲线Figure 1 Early postoperative survival curves of recipients in each group

使用多因素Cox 回归模型校正协变量后显示，不同供者年龄组患者肺移植术后1年、180 d、90 d 和30 d 的死亡风险差异仍无统计学意义（均为P＞0.05，图2）。

图2 各组受者术后早期死亡风险的多因素Cox 回归分析Figure 2 Multivariate Cox regression analysis of risk of early postoperative death of recipients in each group

随着肺移植技术和管理水平的提高，我国肺移植手术数量近年来快速增长[20-22]。等待分配的受者数量与可供捐献器官数量之间的不平衡性导致受者等待移植期间的病死率增加[23-25]。研究发现IPF 患者在等待移植期间的病死率高于其他常见病种的患者[6]，所以在肺移植LAS 时代，IPF 受者的数量不断增加[26-28]。但IPF 患者肺移植预后较差，其中位生存期为4.8年，术后1年和5年生存率分别为77.2%和48.5%，显著低于囊性纤维化（8.9年）、慢性阻塞性肺疾病（5.6年）和α-1 抗胰蛋白酶缺乏症（6.7年）患者[29]。探究供者年龄增大是否影响受者生存预后对于迫切需要移植的IPF 患者至关重要。

本研究未发现供者年龄会影响IPF 患者肺移植的短期生存结局，这提示高龄供者可能并不会增加患者肺移植术后的死亡风险。国际心肺移植学会现已不再建议任何特定的供者年龄上限[30]，同时越来越多的研究认为供者年龄对肺移植术后生存结局并无影响[31]。Fischer 等[13]认为，与年轻供者相比，供者年龄≥50 岁的肺移植受者术后短期和长期生存结局相似。同样，Hayes 等[32]发现供者年龄＞50 岁并不会影响受者的生存。Sommer 等[33]研究发现供者年龄≥70 岁的肺移植术后36 个月的受者生存率与供者年龄＜70 岁差异无统计学意义。而在最近一项纳入病例多达27 803 例的回顾性队列研究中发现，在2005年至2019年期间，接受年龄＞60 岁供者供肺的受者生存率逐年显著提高，以往的研究表明高龄供肺是影响肺移植受者生存率的重要危险因素，但目前其对受者生存率的影响已显著降低，这表明在供肺缺乏的特定情况下可以考虑接受高龄供肺[34]。

然而，Baldwin 等[35]在关于供者年龄对移植预后的影响的研究中发现，供者年龄18～64 岁不会增加肺移植受者术后早期死亡风险，但供者年龄＜18 岁和≥65 岁增加了肺移植术后早期死亡风险。同时，Bittle 等[16]研究表明，供者年龄55～64 岁的肺移植受者术后结局与标准供者（年龄＜55 岁）相似，但供者年龄≥65 岁的肺移植受者术后3年生存率显著下降。本研究中，供者最大年龄为65 岁，并未涉及年龄＞65 岁供者的肺移植病例，所以将供者年龄对IPF患者肺移植短期预后并无影响的结论应用于年龄＞65岁供者肺移植病例时需要谨慎考虑，需综合各方面因素来决定是否使用高龄供肺。但在目前供肺短缺的情况下，考虑增加合适的高龄供肺的使用以提高供肺利用率是解决供肺短缺的一个重要途径，从而提高迫切需要进行肺移植手术患者的生存率。

本研究的敏感性分析发现，术后30、90、180 d和1年供者年龄＜18 岁、18～33 岁组受者的生存均有优于供者年龄34～49 岁、≥50 岁组的趋势，并且随着术后随访时间的延长而更加明显，但差异无统计学意义，这提示在进行肺移植手术的IPF 患者中接受年龄较小供者供肺可能会有较好的生存预后，对临床有一定的参考价值，但是在基于目前的样本量，年轻供肺和高龄供肺的生存预后并差异无统计学意义，需要更大样本量的研究对这一现象进行验证。

综上所述，本研究尚未观察到供者年龄对IPF 患者肺移植术后短期生存结局具有显著影响，综合考虑供者机械通气时间、氧合指数、感染等因素后，可考虑扩大供者年龄范围的探索研究。但本研究为单中心、回顾性队列研究，不同中心的具体情况可能有所不同，并且回顾性分析在收集病例数据时可能带有主观性，存在一些偏倚。因此，后期可以开展多中心、大样本的前瞻性队列研究来进一步探讨供者年龄与肺移植预后的关联。且本研究并无年龄＞65 岁以上供者的病例，所以对于供者年龄＞65 岁的患者肺移植预后情况有待更多的研究进行分析。本研究为单病种病例，存在病种的局限性，对IPF 患者肺移植具有一定参考意义，但是使用本研究的结论去指导其他病种肺移植时需要谨慎。后期笔者团队将会对全病种进行研究，以期验证IPF 和其他病种在供者年龄对肺移植生存结局影响方面的结果。

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