陈智心 金美玲 叶晓芬
摘 要 1例晚期肺癌患者多种EGFR-TKI靶向治疗多年后，病情进展，因颅内病灶增加而出现一系列中枢神经系统症状及继发性癫痫。使用伏美替尼治疗，常规剂量治疗半月余，病情稍有缓解，无明显不良反应；
扩展剂量治疗后疗效较佳，但治疗1月余出现明显肝损，停用伏美替尼，保肝联合糖皮质激素治疗后肝功能逐渐恢复。因终止靶向治疗而病情进展，中枢神经系统症状加重，权衡疾病进展和药物治疗风险后，重启伏美替尼常规剂量80 mg/d治疗。密切监测肝功能，未进一步损害，病情相对稳定。该案例治疗方案的制定和全程的药学监护表明，在药物治疗中疗效和不良反应这一对矛盾往往可能同时存在，效益和风险的权衡尤为重要。
关键词 肺癌脑转移 EGFR-TKI 伏美替尼 扩展剂量
中图分类号：R730.59；
R734.2 文献标志码：B 文章编号：1006-1533（2023）09-0076-04
引用本文 陈智心， 金美玲， 叶晓芬. 晚期肺癌脑转移靶向治疗中的剂量选择——1例使用伏美替尼扩展剂量患者的药学监护[J]. 上海医药， 2023， 44（9）：
76-79.
基金项目：上海市临床重点专科项目（shslczdzk06054）
Dose selection in targeted therapy of advanced lung cancer with brain metastases—pharmaceutical care of a patient receiving extended dose of furmonertinib
CHEN Zhixin1，2， JIN Meiling3， YE Xiaofen1
（1. Department of Pharmacy， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China；
2. Department of Pharmacy， the Peoples Hospital of Fenghua District， Ningbo 315500， China；
3. Department of Allergic Reactions， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China）
ABSTRACT A patient with advanced lung cancer and disease progression after years of multiple EGFR-TKI targeted therapy developed a series of central nervous system symptoms and secondary epilepsy due to increased intracranial lesions. The patient was treated with furmonertinib at conventional dose for 15 days and his condition was slightly relieved without obvious adverse reactions. The curative effect was good after extended dose treatment， but obvious liver damage occurred after 1 month of treatment. His liver function was gradually recovered after discontinuation of furmonertinib and use of hepatoprotective medicine combined with glucocorticoid. However， his disease progressed and the central nervous system symptoms were aggravated due to the termination of targeted therapy. After weighing the pros and cons， furmonertinib therapy was continued at the conventional dose of 80 mg/d and liver function was closely monitored， no further damage to liver occurred and his condition was relatively stable. The formulation of the treatment plan and the pharmaceutical care of whole process in this case confirmed that the contradiction between efficacy and adverse reactions may often coexist in drug therapy and the trade-off between benefit and risk is particularly important.
KEY WORDS lung cancer with brain metastases；
EGFR-TKI；
furmonertinib；
extended dose
1 病史摘要
患者，男性，66歲，身高176 cm，体质量65 kg。
主诉：肺恶性肿瘤6年余，头晕干呕1周，幻听、意识障碍3 d，癫痫发作1 d。
2015年6月，患者体检发现左上肺占位伴纵隔淋巴结肿大，外院穿刺后组织病理提示肺腺癌，根据基因检测结果（具体不详），开始口服吉非替尼（250 mg qd po）靶向治疗。治疗期间无明显不良反应，治疗疗效佳。靶向治疗约5年，出现脑转移（2020年4月）。再次基因检测：EGFR 21外显子L858R（+）、20外显子T790M（+）。遂停用吉非替尼，改为奥希替尼（80 mg qd po）治疗约6个月（2020年10月），出现药物相关性间质性肺炎，予糖皮质激素治疗并停用奥希替尼。激素治疗后间质性肺炎明显好转，考虑肺癌需继续治疗，予11月底开始阿美替尼（110 mg qd po）治疗8.5个月（2021年8月），患者复又出现明显间质性肺炎，遂停用阿美替尼并口服激素治疗。20余天后，间质性肺炎好转。评估肿瘤病情和药物反应，考虑第三代EGFR-TKI再次治疗风险较大，予VEGFR-TKI类药物安罗替尼（10 mg qd po）治疗。治疗1月余，患者出现明显头疼，测血压为180/120 mmHg，考虑安罗替尼导致的不良反应可能性大，安罗替尼减量至8 mg/d并降压对症处理后血压控制。安罗替尼治疗约3个月（2022年1月10日），患者突发头痛、头晕，测血压基本正常，未予特别处理，上述症状反复发作。18日患者出现幻听，伴恶心、干呕；
19日出现意识障碍、认知功能障碍，至当地医院就诊。查胸部CT示左肺肿瘤病灶较前明显增大，左侧胸腔积液明显增多。头颅MRI提示侧额叶、顶叶异常信号灶。考虑患者症状可能与头颅多发转移病灶相关，予脱水降颅压、镇静、营养支持，止吐等对症治疗，无明显缓解。20日出现癫痫样发作予安定、丙戊酸钠对症治疗后好转，意识逐渐转清，头疼恶心有所改善。21日转至我院进一步治疗。综合评估后，考虑患者肿瘤病情进展，颅内多发转移灶并明显精神神经系统症状，需调整抗肿瘤治疗方案。
患者有慢性胆囊炎病史多年，无其他基础疾病。无食物药物过敏史。
诊断：左肺腺癌[cT2N2M1b，Ⅳ期，EGFR 21外显子L858R（+）、20外显子T790M突变，右锁骨上淋巴结转移，脑转移，PS评分4分]，继发性癫痫。
2 诊疗过程
患者入院时精神萎靡，有头晕头痛、间断意识不清、幻听幻视、癫痫发作等。入院后查血常规、肝肾功能、血电解质均无异常。予丙戊酸钠缓释片、奥氮平控制精神症状，甘露醇降颅压。胸部CT提示肿瘤进展但无明显间质性肺炎表现；
头颅MRI示脑内多发转移灶，较前進展；
左侧胸水病理提示为转移性低分化腺癌。经评估讨论后，需重启肺癌治疗，且患者无法耐受化疗、头颅放疗，同时基因检测结果不支持免疫治疗。遂于1月22日启动伏美替尼（80 mg qd po）靶向治疗。伏美替尼80 mg/d治疗约15 d，患者上述精神神经系统症状稍有缓解，复查血常规、肝肾功能、电解质等无明显异常。2月6日评估后加用贝伐珠单抗抗血管生成治疗，同时调整伏美替尼剂量为160 mg qd po。治疗后，患者意识转清，无幻听幻视，头晕头痛、意识不清、癫痫等症状明显好转，病情相对稳定，出院继续伏美替尼（160 mg/d）靶向+贝伐珠单抗抗血管生成治疗。
出院后伏美替尼160 mg qd继续治疗1月余，病情有所控制，精神神经系统症状相对稳定。3月15日于当地医院随访血常规、肝肾功能、血电解质，发现肝功能异常（表1）；
胸腹部CT提示左肺病灶较前相似；
肝S8见直径约7 mm小圆形低密度影。肿瘤有所控制无肝转移，考虑肝功能异常可能为药物导致，予甘草酸二胺、双环醇保肝治疗。
保肝治疗1周后复查肝功能提示进一步损害。综合患者目前主要用药（伏美替尼、贝伐珠单抗、丙戊酸钠、奥氮平等）及用药剂量、用药时间等，考虑可能为伏美替尼引起，暂停伏美替尼，并加强保肝治疗（异甘草酸镁150 mg+多烯磷脂酰胆碱465 mg ivgtt qd、熊去氧胆酸300 mg po bid）。治疗约10 d测肝功能示胆红素进行性升高至341 mmol/L。加用甲泼尼龙40 mg ivgtt qd，治疗后肝功能逐渐好转（表2）。家属诉患者停用伏美替尼15 d左右时幻听幻视症状复又出现，间断意识不清，头疼头晕、癫痫症状有所增加，考虑颅内病灶进展所致，需进行抗肿瘤治疗。结合患者住院期间使用常规剂量伏美替尼80 mg/d并未出现肝功能异常，虽然4月14日肝功能提示总胆红素依然较高，但肝功能好转趋势明显，故于4月16日启用伏美替尼（80 mg，qd）靶向治疗，继续保肝和激素（逐渐减量）治疗。15 d后，患者症状有所控制，复查肝功能进一步好转。
3 分析与讨论
3.1 肺癌脑转移，治疗方案如何选择？
根据《肺癌脑转移中国治疗指南（2021年版）》[1]，肺癌脑转移患者的治疗应该在全身治疗的基础上进行针对脑转移的治疗，包括外科手术、全脑放疗、立体定向放疗、内科治疗在内的多学科综合治疗。其中内科治疗又包括化疗、分子靶向治疗、抗血管生成治疗以及免疫治疗，根据患者不同情况选择合适的方案。对于表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因敏感突变的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）脑转移患者，EGFR-TKI治疗可获得较好的客观缓解率（objective remission rate，ORR）。其中第三代EGFR-TKI（如奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼等）穿透血脑屏障能力强，不管是编码EGFR的基因敏感突变或是出现T790耐药基因，均可用于脑转移患者的治疗[1-2]。同时，三代EGFR-TKI还有在疗效上存在一定优势的扩展剂量的研究和推荐，为个体化治疗增加了选择余地。本例患者一般情况较差，PS评分4分，无法耐受化疗和放疗；
且基因检测结果EGFR 21外显子L858R（+）、PDL1（-）不支持免疫治疗；
使用第一代靶向药物吉非替尼5年出现脑转移。综合评估，第三代EGFR-TKI单药或联合抗血管生成治疗可能是其较好的选择。
3.2 肺癌脑转移靶向治疗后进展，治疗方案如何调整？
患者确诊肺癌多年，曾使用吉非替尼、奥希替尼、阿美替尼等多种靶向药物，因病情进展或出现药物不良反应而停止治疗。患者一般情况较差，无法耐受全身化疗和局部放疗，不支持免疫治疗，第三代EGFR-TKI是推荐的主要治疗药物，但患者曾出现药物相关性间質性肺炎而无法耐受，后续治疗方案的选择非常有限且棘手。是否可选择还未使用过的另一个第三代EGFR-TKI伏美替尼？作为同类药物其不良反应发生率是否相似？我们对第三代EGFR-TKI奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼的疗效和安全性（包括常规剂量及扩展剂量）临床研究数据进行了归纳总结（表2），各有特点：①从疗效来说，第三代EGFR-TKI颅内药物浓度较第一、二代EGFRTKI高，抗肿瘤活性更好。②扩展剂量可提高颅内药物浓度，理论上来说对脑转移病灶的抗肿瘤效果更佳。③从不良反应来说，国内外多项研究显示，奥希替尼相关间质性肺炎的发生率相对较高（约3.7%），阿美替尼不良反应数据较少，现有数据提示药物相关性间质性肺炎发生率较低[3-6]，但患者曾使用奥希替尼和阿美替尼后，均因间质性肺炎停药，故不考虑继续使用。伏美替尼说明书提示相关间质性肺炎的发生率约0.4%，相对奥希替尼较低，故对于前期使用奥希替尼出现间质性肺炎患者，无其他治疗方案可选时也许能在密切监测下使用伏美替尼治疗。
综合患者病情及药物特点，患者入院后即给予伏美替尼常规剂量靶向治疗，治疗后病情有所缓解，但不甚理想，无明显药物不良反应，是否需要及可以调整至伏美替尼扩展剂量治疗？伏美替尼扩展剂量用于脑转移治疗的研究数据提示未明显增加不良反应的发生率[7-8]。
3.3 伏美替尼扩展剂量的安全性
多项临床研究结果显示伏美替尼治疗肺癌脑转移的安全性相对良好，对于扩展剂量的不良反应发生率在不同研究中结果有所不同。在伏美替尼Ⅰ期剂量爬坡研究中，剂量从20 mg/d递增至240 mg/d，未观察到剂量限制性毒性，表现出良好的安全性[7]。2020年世界肺癌大会公布的伏美替尼Ⅱa期临床研究结果，160 mg/d剂量相比于80 mg/d并未明显增加严重不良反应。2021年欧洲肿瘤内科学（ESMO）年会公布的FAVOUR研究中一线治疗队列的初步结果显示，240 mg伏美替尼治疗仍有较好的安全记录，除腹泻发生率略有增加，肝脏毒性和间质性肺炎的发生率并没有明显提高。伏美替尼Ⅱb期研究中，最常见≥3级治疗相关的不良反应主要为g-GT升高（约2%）、ALT和AST升高（约1%）[8]。在Ⅱa期研究中，160 mg/d剂量组ALT、AST升高的发生率较80 mg/d增大。
对于本例患者，使用伏美替尼80 mg/d治疗期间无明显不良反应发生，从肿瘤治疗需求出发，评估后予扩展剂量160 mg/d，治疗后密切监测不良反应。治疗1月余出现肝功能异常，停药后予保肝及激素治疗后好转。但停用伏美替尼后肿瘤进展，故综合评估权衡利弊后予伏美替尼80 mg/d继续靶向治疗，肝功能未进一步恶化。
4 小结
靶向药物在抗肿瘤的同时，有着无法忽视的不良反应。除了要监测药物疗效以外，不良反应的正确管理也是非常重要的一环。临床药师需要熟知不同靶向药物的常见不良反应，全程进行药学监护，并通过用药教育，提高患者用药依从性和随访重视度。此外，对于体弱且对药物治疗敏感的特殊患者，往往会面临无药可用的困局，这就需要医生、药师和护士等组成的临床团队密切沟通，结合循证学依据和疾病进展情况，个体化制定治疗方案，并根据患者耐受性，不断调整方案，最终达到一个疗效和安全性的平衡。
参考文献
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