异基因造血干细胞移植皮肤急性移植物抗宿主病管理的研究进展

符玉欣， 周婷

（南昌大学第一附属医院 血液科， 江西 南昌， 330000）

异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是指将他人的造血干细胞移植到患者体内使之重建正常造血功能和免疫系统的一种治疗方法［1］。移植物抗宿主病（GVHD）是患者在免疫重建过程中受到体内源于供者的淋巴细胞攻击脏器产生的临床病理综合征。美国国立卫生研究院（NIH）标准将经典急性移植物抗宿主病（aGVHD）定义为在异基因造血干细胞移植后100 d内发生的疾病，常见受累的靶器官为皮肤、肝脏和胃肠道，其发生率为40%～60%［2］，是最常见的并发症，也是造成患者死亡的重要原因之一［3］。研究［4］显示，造血干细胞移植后约30 d是aGVHD的高发阶段。皮肤病变是aGVHD的首个征兆［5］，瘙痒为皮肤病变的首发症状，常见从头颈部、耳后、面部、手掌和脚底开始出现的斑丘疹，以红皮病的形式扩散到躯干和四肢，严重者可扩散至全身大泡、表皮剥脱［6］，皮损表现类似于二度烧伤或中毒性表皮坏死松解症。在异基因造血干细胞移植中，对于发生皮肤aGVHD的患者来讲，皮肤的健康完整是至关重要的，然而皮肤干预措施及伤口的管理程序（包括瘙痒的处理、疼痛的解决、敷料产品的选择，治疗的方案，和其他症状的管理）仍然存在争议［7］。因此本文对异基因造血干细胞移植术后皮肤aGVHD的发病机制，临床分级、预防与治疗、护理措施进行综述，并提出相关管理建议，旨在为临床医护人员针对异基因造血干细胞移植相关皮肤aGVHD的前期预防、早期发现、及时干预提供借鉴。

aGVHD主要是由T细胞和细胞因子介导的炎症，而皮肤aGVHD是由于细胞毒性T细胞迁移到皮肤，从而导致的皮肤组织损伤［5］。有学者将其发病机制总结为三个连续的阶段：①宿主抗原提呈细胞（antigen presenting cells， APCs）的活化；
②供者T细胞的活化增殖，进而分泌多种细胞因子；
③APCs及T细胞介导靶组织损伤，T细胞是导致靶组织细胞死亡的主要效应细胞。因此，预防aGVHD的治疗方式主要有T淋巴细胞的消耗，调节T细胞活化、增殖及其效应［8］。

根据皮肤损伤的分级标准［9］，将皮肤受累的严重程度分为4个阶段，皮疹累及面积＜25%为I级，皮疹累及皮肤25%～50%为II级，皮疹面积＞50%为III级，全身皮疹伴大疱形成为IV级。皮肤一旦出现排斥反应，体表的屏障功能就会受损，细菌易进入体内引起感染从而影响移植的效果，甚至危及患者生命。

3.1 aGVHD预防

3.1.1 生物标记指导的分层预防：随着科技进步，尤其是组织学领域的进步，已发现许多早期造血干细胞移植物抗宿主病的生物标记物。Arwen等［10］人研究中，通过多重分析和多色流式细胞术等方法，在供体血浆中确定易于评估的细胞标志物，再将其结合起来用于计算aGVHD的发展风险做到早期干预。也有研究［11］显示生物标志物（IL-2Rα、TNFR1、IL-8及HGF）可用于帮助临床医生诊断aGVHD，并监测患者对aGVHD治疗的反应。许兰平等［12］的研究表明，利用生物标记物筛选出aGVHD的高危人群，针对高危患者给予加强预防，在基础治疗方案上加用小剂量肾上腺糖皮质激素，可降低II～IV级aGVHD的发生率。

3.1.2 药物预防：在既往研究［13］中，经典的预防方案为环孢素联合4次短程甲氨蝶呤。而甲氨蝶呤是非靶向性的作用于细胞分裂间期，从而影响快速分裂的正常细胞代谢，表现为皮肤黏膜损伤，因此在使用该药物结束24 h后应给予四氢叶酸解救，并关注患者口腔情况。其他研究［14-15］指出，在经典预防方案基础上加用吗替麦考酚酯或免疫抑制剂可以降低aGVHD的发生率。

3.2 aGVHD治疗

3.2.1 药物治疗：糖皮质激素是治疗aGVHD的一线方案，但是长期使用会增加患者感染和复发的风险，并且针对于激素难治性aGVHD的患者效果不明显，且生存率低［16］。同时有研究［17］表示40%～60%的aGVHD患者在治疗中出现类固醇耐药，并严重影响预后。然而近十年来，仍无有效的二线治疗共识。目前临床上常用甲泼尼龙联合环孢素A（CsA）的方法来控制aGVHD。在使用甲基强的松龙期间，应注意评估患者睡眠情况，若严重影响睡眠，及时报告医生，遵医嘱使用镇静安眠药物。

3.2.2 光疗：对于类固醇难治性或类固醇依赖性aGVHD患者，暂无二线治疗标准。但有研究表明体外光化疗法（ECP）可以作为皮肤aGVHD III～IV级类固醇依赖性或类固醇不耐受的潜在治疗选择。ECP是一种基因细胞的免疫调节治疗方法，通过将患者外周血的白细胞和血小板分离，再用光敏剂（8-甲氧基补骨脂素）及紫外线光处理后，重新输注回患者体内［18］。此外，紫外线照射前给予补骨脂增敏，对皮肤aGVHD治疗效果明显，并可减少糖皮质激素的用量。ECP治疗对aGVHD有显著疗效，难治性II度aGVHD患者有效率为100%，III度aGVHD有效率为67%，IV度aGVHD有效率为12%，82%皮肤型aGVHD患者可以得到缓解［19］。同时有研究［20］提到ECP对皮肤、胃肠道、肝脏和口腔粘膜等器官特异性高，在治疗III～IV级aGVHD中疗效显著。

4.1 皮肤护理

4.1.1 皮肤的观察：皮肤是人体最大的器官，也是人体抵抗外界感染的第一道防线，而皮肤aGVHD会导致皮肤屏障功能严重受损，同时移植术后的患者免疫力低下，感染风险高。护理人员应每班评估患者皮肤的变化情况，观察有无皮疹、皮肤颜色变化、感觉异常等情况；
在输注骨髓血及干细胞后，立即对患者进行健康宣教，向患者说明皮肤急性皮肤aGVHD的初期临床表现和病情发展的一般规律［21］；
告知患者皮肤局部出现红斑、疼痛等不适感时，立即报告，不可抓挠患处皮肤，减少对皮肤的刺激；
做到早发现、早治疗，加强患者生活护理，降低感染的发生率。

4.1.2 皮肤瘙痒护理：对于皮疹伴瘙痒的患者，可局部使用止痒剂，如普拉莫辛或薄荷醇和1%氢化可的松乳膏，以及每日涂抹甘油或含尿素的润肤剂［22］。对于症状明显的患者，可给予口服止痒药，例如阿溴替尼、苯海拉明、米氮平、加巴喷丁、普瑞巴林或阿瑞匹坦［23］。患者应在局部应用皮质类固醇后至少20～30 min滋润皮肤，可使用紫草10g+无菌麻油20mL涂抹全身，控制炎症反应［24］。

4.1.3 体表皮损的护理：患者经常因瘙痒而抓挠，从而导致体表皮肤轻微破损，韩雪等［6］在针对35例出现皮肤aGVHD患者的护理经验显示，应密切观察患者病情进展，出现皮肤损伤破溃时予以碘伏、红霉素、莫匹罗星、油纱布覆盖和空气暴露。口腔黏膜给予多种漱口水交替使用，预防感染及刺激上皮细胞再生，多种护理方法联合应用可以促进异基因造血干细胞移植后并发移植物抗宿主病变皮肤损伤的愈合。张婷等［25］研究提出，皮肤aGVHD患者根据其分级或严重程度不同在常规药物治疗的基础上，给予个性化的综合护理干预措施，主要包括中、重度患者给予烤灯照射；
关节硬化型患者给予关节锻炼、紫外线治疗仪的照射；
院外患者通过云随访进行延伸护理指导等，皮肤排斥患者的情况均可得到有效的控制和好转。

4.1.4 皮肤水疱形成的护理：皮肤aGVHD进展到III～IV期时往往皮肤损害严重，大多伴大小水疱形成，病情严重者可伴有大面积的表皮剥脱。对于水疱的处理，谭彩凤等［26］在针对大于1 cm的皮肤水疱采用无菌注射器抽吸水泡内液体，尽可能保留表皮完整性，以达到创面保护，阻断外界细菌与创面接触，促进愈合。给予医用凡士林纱布外敷，预防敷料与皮肤黏连，用无菌大纱布覆盖，外用绷带适当固定。当形成水疱并破溃时，则使用生理盐水棉球擦拭后，给予Ⅲ型安尔碘消毒待干，用棉球轻轻将表皮展开覆盖创面，外敷医用凡士林纱布加无菌纱布包扎，预防创面感染。王春立等［27］在临床工作中处理水疱的方式是用无菌针头在水泡底部穿孔，再使用无菌纱布将液体吸附出，使用烤灯照射创面15 min，渗液多的部位可以间断多次照射。根据伤口情况选择医用敷料，其使用的是软聚硅酮覆盖伤口，油纱固定后外层再覆盖普通纱布。徐晓东［28］等人中的研究中提到使用抗感染的纳米银医用抗菌敷料吸收渗液，根据患者创面大小裁剪合适的纳米银抗菌敷料单层覆盖患处，加快创面愈合，防止创面感染。

4.2 保护性隔离

造血干细胞移植的患者应转入百级层流仓［29］，为保证移植过程中的无菌性，入仓前1天患者剃除头发并修剪指甲，入仓当日行药浴，身体褶皱部位应重点擦拭并培养咽拭子及肛试子，每日3次定时给予眼、鼻等无菌护理。所有物体表面及墙面、地面每日用季铵盐湿巾及灭菌后浓度为500mg/L含氯小毛巾擦拭各两次［30］。严格无菌操作，患者床单被套、衣物每日高压灭菌。

4.3 营养支持

研究［31］报道，在allo-HSCT患者中，3个月体质量指数及白蛋白下降程度与aGVHD发生率及患者总生存率相关。移植后的蛋白水平与患者预后紧密相关，应重视移植及准备期间的营养干预。移植患者的饮食应以新鲜、干净、卫生为原则，胃肠功能正常的患者指导进食无菌富含蛋白及维生素且易消化的食物，对于胃肠功能减弱的患者则建议食物以淀粉类食品为主，忌油腻和高纤维的食物［32］。由流质饮食过渡至软食，循序渐进，少量多餐，根据患者实际情况适当增加营养，保证每日营养的摄入。

4.4 心理护理

异基因造血干细胞移植患者住院时间长，药物副作用大，导致机体皮肤发生改变，患者会出现消极、自卑等心理。夏启健［33］对91例HSCT后皮肤aGVHD患者的生活质量研究中表明，96.7%的皮肤aGVHD患者心理出现不同程度的尴尬或自卑；
81.3%的患者因治疗皮肤aGVHD心理负担加重。因此，在患者住院期间，医护人员除需关注其身体皮损愈合情况，还应关注患者情感，多倾听患者的主诉［34］。同时有研究［35］表明，异基因造血干细胞移植的患者普遍存在抑郁情绪，其发生率约为15%～50%。所以在患者治疗过程中，医护人员和家属应多关心患者，加强沟通，给予积极的社会支持使其消除孤独感和心理应激的不利影响。研究［36］显示，对异基因造血干细胞移植患者实施心理护理干预，不仅可以改善患者心理情绪和缩短患者住院时间，还可以提高患者生活质量。因此，针对异基因造血干细胞移植的患者进行有效的心理干预，能够增强患者战胜疾病的信心。

造血干细胞移植是治疗血液疾病常见的方法之一，皮肤aGVHD是异基因HSCT后常见的并发症之一，对患者的生活质量产生了极大的影响，可通过生物标记物筛查高危患者及联合用药进行预防。护理人员除了关注患者皮肤外，还应给予一定的营养支持，同时关注患者的心理。临床管理者可以从以下方面入手提升皮肤aGVHD护理质量：①巩固皮肤aGVHD相关理论知识，如概念、危害、观察及评估方法、干预手段、宣教内容等，其中皮肤aGVHD应做到早发现、早干预，能有效降低患者皮肤感染率。②建议医护人员通过宣传手册、视频等形式加强健康教育，提高患者及其家属对皮肤排异的认识，调动患者主动参与皮肤管理。③皮肤排异的患者正确、合理、规范使用外用药至关重要，应规范外用药使用及有效涂擦方法，可在科室开展品管圈活动，提高外用药用药规范及有效涂擦率。④目前关于皮肤aGVHD的多学科管理数据较少，建议多学科管理，以血液科护士、医生联合皮肤科、烧伤科、营养师组成皮肤aGVHD管理小组，对皮肤aGVHD的患者进行全程管理，降低皮肤感染病死率。

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