色酮-3-甲酸的合成工艺研究

仲芯颖 褚朝森 李天雪 王晓丽 胡玉涛

摘      要：以色酮-3-甲醛为原料制备色酮-3-甲腈，后经氢氧化钾水解制备色酮-3-甲酸。考察不同溶剂、氢氧化钾用量、氢氧化钾浓度、温度、时间对水解反应的影响。结果表明，最佳反应条件为：乙二醇做溶剂、氢氧化钾与色酮-3-甲腈物质的量比为5∶1、氢氧化钾浓度为9.7 mol·L-1、反应温度120 ℃、反应时间5 h，在上述条件下水解反应收率为90%。两步反应总收率为70%。产物经高效液相色谱检测，纯度为98.17%。

关  键  词：色酮-3-甲酸;色酮-3-甲醛;色酮-3-甲腈;水解

中图分类号：TQ031.5       文献标识码：
A       文章编号：
1671-0460（2020）11-2423-04

Research on Synthesis of Chromone 3-Carboxylic Acid

ZHONG Xin-ying1， CHU Chao-sen1，2， LI Tian-xue1，2， WANG Xiao-li1， HU Yu-Tao1

（1. Lianyungang TCM Branch of Jiangsu Union Technical Institute， Lianyungang 222007， China;

2. Lianyungang Common Technological Center for Drug Research and Development， Lianyungang 222007， China）

Abstract：
Using chromone-3-carboxaldehyde as starting material， 3-cyanochromone was prepared. Chromone 3-carboxylic acid was synthesized via hydrolysis of 3-cyanochromone by potassium hydroxide. The effect of solvent， potassium hydroxide dosage， potassium hydroxide concentration， temperature， time on hydrolysis reaction was studied. The result showed that the optimum reaction condition was as follows：
using ethylene glycol as solvent， mole ratio of potassium hydroxide and 3-cyanochromone 5∶1， potassium hydroxide concentration 9.7 mol·L-1， 120 ℃， reaction time 5 h. Under above conditions， the yield of hydrolysis reaction was 90%. The total yield of the two-step reaction was 70%. The product purity determined by HPLC was 98.17%.

Key words：
3-Carboxylic acid; Chromone-3-carboxaldehyde; 3-Cyanochromone; Hydrolysis

色酮-3-甲酸（chromone 3-carboxylic acid）是色酮的衍生物[1]，廣泛存在于自然界中，具有抗炎、抗菌、抗癌等生物活性[2-3]。其分子中含有羧基，可以制成酯、酰胺、酰氯等[4-5]有价值的有机合成中间体物质。

目前色酮-3-甲酸的合成方法已有报道。曹玲 华[6]等采用Jones氧化法，以色酮-3-甲醛为原料，在硫酸存在下，以丙酮为溶剂，用三氧化铬氧化制得产物，收率39%。该方法操作简便，但收率低，不经济。TARUN[7]等报道采用色酮-3-甲醛与硝基甲烷在锌和冰乙酸存在下制备硝酮化合物，后用硫酸在110～115 ℃下水解制备产物，收率90%。该方法中使用的原料硝基甲烷为危险化学品，不利于工业化生产。AMBARTSUMYAN[8]等用色酮-3-甲醛在六甲基磷酰三胺和苯存在下制备产物，收率5%，该方法收率太低，不可取。YOSHIMASA[9]等报道用色酮-3-甲醛与N-溴代丁二酰亚胺溴代后经水解制备产物，收率达93%。该方法需要用四氯化碳为溶剂在光照条件下完成，且溶剂使用量较大，难以放大生产。总体看来，目前色酮-3-甲酸的合成方法存在着收率低、操作难度大、原料危险性高等问题。

REDDY[10]等报道色酮-3-甲醛在盐酸羟胺、碘化钠存在下，乙腈为溶剂，回流反应可以制得色酮-3-甲腈，成功在色酮母核的3号位引入氰基。氰基可发生水解、还原等多种化学反应转化为有价值的中间体化合物 [11]。HUANG[12]等报道了用氢氧化锂水解氰基制备羧酸的方法，但氢氧化锂危险性高，价格昂贵，不宜采用。本研究以此为切入点，设计采用色酮-3-甲醛为原料，与盐酸羟胺、碘化钠在乙腈溶剂中回流反应制备色酮-3-甲腈，后经氢氧化钾水解制备目标产物，反应过程如图1所示。

1  实验部分

1.1  实验材料

色酮-3-甲醛，分析纯（质量分数99%），上海阿拉丁生化科技股份有限公司;乙二醇，工业级（质量分数95%），上海沃化化工有限公司;其余试剂均为市售分析纯试剂。

1HNMR在德国 Bruker公司AM500MHz共振仪上测定;熔点在上海精密科学仪器有限公司WRS-B型熔点仪上测定;纯度在日本岛津高效液相色谱仪（LC-2010型）上测定。

1.2  实验方法

1.2.1  色酮-3-甲腈的制备

参照文献[10]方法，取1 L三颈瓶，加入色    酮-3-甲醛110.4 g（0.63 mol），盐酸羟胺52.8 g  （0.76 mol），碘化钠47.52 g（0.26 mol），加入乙腈540 mL，加熱回流10 h，TLC监测反应完全。反应液冷却至室温，过滤，100 mL乙腈洗涤滤饼，收集滤液，减压浓缩除去溶剂得灰黑色固体。固体用    2 L二氯甲烷溶解，溶液依次用2 L 质量分数为5%地亚硫酸钠溶液洗涤一次，2 L纯化水洗涤2次，有机相用无水硫酸钠干燥2 h，减压浓缩除去溶剂得灰黑色固体。固体置于1 L三颈瓶中，加入500 mL甲醇，搅拌下加热回流30 min，移除热源，继续搅拌冷却至室温，过滤得灰色固体产品83.5 g    （0.49 mol），该步反应收率78%。

熔点：174～175 ℃;MS：171.1（M+）;1HNMR（DMSO）：δ=7.41-7.58（m，2H，ArH）;δ=7.78（m，1H，ArH）;δ=8.1（dd，1H，ArH）;δ=8.8（s，1H，CH=）。

1.2.2  色酮-3-甲酸的制备

取色酮-3-甲腈50 g（0.29 mol）于500 mL三颈瓶中，加入乙二醇150 mL，搅拌下缓慢加入氢氧化钾81 g（1.45 mol），此时有明显放热现象，产生大量气泡，待气泡消失，加热反应液至120 ℃，维持温度8 h。移除热源，待反应液降温至室温，向反应液中加入纯化水150 mL，搅拌均匀后将反应液移至1 L的分液漏斗中，用二氯甲烷300 mL萃取两次，水相倒入500 mL烧杯中，冰水浴下缓慢滴加浓盐酸调节至体系pH值为3，继续搅拌2 h，析出大量黄色固体，过滤，收集固体。固体用甲醇重结晶后得终产物色酮-3-甲酸49 g（0.26 mol），该步反应收率90%。

两步反应总收率70%;熔点：201～203 ℃;MS：190.1（M+）;1HNMR（DMSO）：δ=7.62（t，1H，ArH）;δ=7.81（t，1H，ArH）;δ=7.94（m，1H，ArH）;δ=8.17（m，1H，ArH）;δ=9.13（s，1H，CH=）;δ=13.25（s，1H，OH）。

1.3  高效液相色谱（HPLC）检测产物纯度

色谱柱：岛津 Shim-pack VP-ODS 型色谱柱（150 mm × 4.6mm，5 μm）。

流动相：甲醇∶水（含质量分数0.1%甲酸）=55∶45。

检测波长：216 nm;柱温：30 ℃;进样量：     10 μL;流速：1.0 mL·min-1。

2  结果与讨论

2.1  色酮-3-甲腈的合成

参考文献[10]方法进行色酮-3-甲腈的合成，投料量是文献的6.3倍，研究表明，原料用量增加，反应时间延长，需要10 h，明显长于文献报道时间。溶解粗产物需要的溶剂二氯甲烷的量显著增加，实验过程处理难度增大，最终收率78%，略低于文献报道数据。

2.2  色酮-3-甲酸的合成

文献[13]报道色酮-3-甲腈在浓盐酸中水解得到产物色酮-3-甲酸，收率较低，为55%。为提高收率，本研究采用氢氧化钾在碱性条件下进行水解，参考文献[14-15]方法，实验考察了不同溶剂、氢氧化钾用量、氢氧化钾浓度、温度、时间对反应的影响。

2.2.1  不同溶剂的影响

采用色酮-3-甲腈0.29 mol，氢氧化钾0.58 mol，溶剂量200 mL，反应2 h，考察不同溶剂对水解反应的影响，结果见表1。

实验结果表明，不同溶剂中水解反应结果不同。其中，水为溶剂时，在回流条件下收率最低，仅8%，这是由于色酮-3-甲腈难溶于水，不能和氢氧化钾分子有效接触，水解反应难以进行;甲醇和乙醇为溶剂时水解反应收率接近，其中乙醇略高于甲醇，这是由于乙醇的沸点较高，回流状态下优于甲醇;乙二醇在100 ℃下水解收率最高，达45%，由于乙二醇具有较高的沸点（196～198 ℃），温度可变范围大，是本反应最佳的溶剂。

2.2.2  氢氧化钾用量的影响

采用色酮-3-甲腈0.29 mol，乙二醇200 mL，100 ℃，反应2 h，参考文献[16]方法，实验考察氢氧化钾不同用量对水解反应的影响，结果见表2。

实验结果表明，随着氢氧化钾用量的增加，水解反应收率逐渐增加，当氢氧化钾与色酮-3-甲腈摩尔比为5∶1时，收率达58%，之后继续增加氢氧化钾用量，收率变化不大，综合考虑，5∶1为最佳用量。

2.2.3  氢氧化钾浓度的影响

采用色酮-3-甲腈0.29 mol，氢氧化钾1.45 mol，100 ℃，反应2 h，考察氢氧化钾不同浓度对水解反应的影响，结果见表3。

实验结果表明，溶剂用量少，氢氧化钾浓度高有利于水解反应进行，序号2、3表现出较高的收率，最高达69%;当浓度过高时（序号1），溶质难以均匀分散，反应液较黏稠，受热不均匀，导致反应结果较差，收率仅48%;当浓度较低时（序号4、5、6），分子间接触机会变小，反应结果不理想，收率均低于60%。研究证实，氢氧化钾浓度为9.7 mol·L-1（乙二醇用量为150 mL）时收率最高，为69%，故确定9.7 mol·L-1为最佳氢氧化钾浓度。

2.2.4  反应温度的影响

采用色酮-3-甲腈0.29 mol，氢氧化钾1.45 mol，乙二醇150 mL，反应2 h，考察不同温度对水解反应的影响，结果见表4。

实验结果表明，随着反应温度的升高，水解反应收率呈上升趋势，证明高温有利于反应的发生。当温度升至120 ℃时，收率达78%，之后随着温度的升高，收率趋于平缓，变化不大。从节约能源的角度考虑，选择120 ℃为最佳反应温度。

2.2.5  反应时间的影响

采用色酮-3-甲腈0.29 mol，氢氧化钾1.45 mol，乙二醇150 mL，120 ℃，考察不同时间对水解反应的影响，结果见表5。

实验结果表明，随着反应时间的延长，收率呈上升趋势，当反应时间为5 h，收率达90%，之后延长反应时间，收率提升不明显，故确定5 h为最佳反应时间。

综上所述，色酮-3-甲腈水解制备色酮-3-甲酸的最佳反应条件为乙二醇做溶剂、氢氧化钾与色酮-3-甲腈物质的量比为5∶1、氢氧化钾浓度为       9.7 mol·L-1、反应温度120 ℃、反应时间5 h，此时反应收率最高，达90%。

2.3  产物纯度的检测

将待测样品配制成0.5 mg·mL-1的甲醇溶液，在216 nm波长下，采用甲醇∶水（含质量分数0.1%甲酸）体积比55∶45的溶液为流动相，控制柱温30 ℃，流速1.0 mL·min-1，檢测产物纯度，结果见图2。

结果表明，产物出峰时间为3.177 min，杂质出峰时间分别为3.595、3.855、4.115 min，产物纯度98.17%。色酮-3-甲酸在甲醇和水中溶解性不佳，流动相中加入质量分数0.1% 甲酸可有效改善峰型，符合检测要求。

3  结 论

以色酮-3-甲醛为原料，首先以78%的收率制得色酮-3-甲腈，后经水解制备了色酮-3-甲酸，该步反应收率为90%，两步反应总收率为70%。通过研究确定了水解反应的最佳条件：乙二醇做溶剂、氢氧化钾与色酮-3-甲腈物质的量比为5∶1、氢氧化钾浓度为9.7 mol·L-1、反应温度120 ℃、反应时间5 h。通过高效液相色谱检测产物纯度为98.17%，符合市场要求。本方法避免了危险化学品的使用，具有收率高、易操作的优点，为色酮-3-甲酸的合成提供了新的思路。

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