冉 艳 米 琛 厉英超#
西安交通大学第一附属医院消化内科1(710061) 陕西省人民医院消化内二科2
炎症性肠病(IBD)是一类慢性、非特异性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎(UC)、克罗恩病(CD)以及未定型结肠炎3种分型。遗传、环境、免疫以及肠道菌群是IBD的共同致病因素，在这些因素的诱导下，肠道免疫反应启动，炎性介质进入肠黏膜并诱发机体异常免疫应答，进而引起肠道慢性炎症发生[1-2]。近年来，随着工业化和全球化进程，IBD的流行病学特征已发生了诸多改变，IBD在中国等许多发展中国家的发病率呈逐渐上升的趋势，已成为一种全球性疾病[3-4]。IBD不仅可累及消化道，亦可影响骨关节、眼、皮肤、肝脏等肠外器官或组织，引起脊柱关节病、骨质流失、原发性硬化性胆管炎等多种肠外表现或肠外并发症，因此IBD已逐渐被认为是一种全身性疾病[5-6]。骨质流失是IBD的一种常见肠外并发症，但目前这一特定人群的骨质流失问题未获得足够重视，且缺乏足够的研究为IBD患者骨质流失的机制和治疗提供有力的证据支持。因此，研究IBD患者骨质流失的相关问题，不仅有助于阐明IBD患者骨质流失的致病机制，亦对其针对性治疗具有非常重要的指导意义，最终达到减少并发症、提高患者生活质量的目的。本文就IBD患者骨质流失的机制和治疗前景作一综述。
一、骨质流失与IBD的密切关系
骨质流失是IBD患者常见却易被忽视的肠外并发症，在IBD患者中的发生率可高达20%～50%[5]。IBD患者发生骨量减少、骨质疏松以及骨折的风险均较健康人群增加，可能与患者年龄、性别、病程、病变范围、病情严重程度、疾病活动性、钙和维生素D缺乏、肠道菌群失调、内分泌激素以及药物影响等多种因素密切相关[7-8]。
双能X线吸收测定法是诊断骨质疏松的常用方法，骨密度T值≥-1.0为骨量正常、-2.5～-1.0为骨量减少、≤-2.5为骨质疏松，骨量减少和骨质疏松统称为骨质流失[9]。根据病因，骨质疏松可分为原发性和继发性，包括IBD在内的许多胃肠道慢性疾病是引起继发性骨质疏松的常见病因之一[10]。当患者的临床表现、内镜下特点以及组织病理学均符合IBD诊断标准[11]，同时符合骨量减少或骨质疏松诊断标准[9]，即可认为该患者为IBD合并骨质流失。
骨质疏松是一种“静悄悄的疾病”，仅少数患者表现为腰背和全身疼痛、关节变形或活动受限。但骨质疏松常给患者带来十分严重的危害，严重骨质疏松患者的骨折风险显著增加，骨折会进一步引起感染、坠积性肺炎、褥疮、栓塞等多种并发症，不仅导致患者的生活质量严重下降，亦使家庭和社会的经济压力和医疗负担明显增加[12]。因此，正确认识并早期识别IBD患者骨质流失对减少并发症、改善预后具有非常重要的意义。
二、IBD患者骨质流失的机制
IBD、类风湿性关节炎等诸多慢性炎症性疾病均与骨质流失有关[10]。有研究[13-14]指出，钙和维生素D缺乏、免疫炎症、肠道菌群失调、内分泌激素和药物影响是IBD患者发生骨质流失的重要危险因素。此外，糖皮质激素作为有效治疗中重度IBD的常用药物，骨质流失是其常见的药物不良反应之一[8]。
1. 钙和维生素D缺乏：钙和维生素D缺乏是骨质流失的独立危险因素，补充钙和维生素D对防止骨质流失和降低骨折风险均具有重要作用。钙是骨骼中的主要矿物质，维生素D可通过促进肠黏膜对钙磷的吸收，促进成骨细胞增殖等途径参与骨代谢，因此保证充足的钙和维生素D摄入对维持正常骨量非常重要。由于IBD的疾病特点，营养物质摄入不足、吸收障碍以及丢失过多通常在IBD 患者中同时存在，共同引起钙和维生素D等营养物质缺乏，因此被认为是IBD患者出现骨质流失的原因之一[15]。
IBD患者钙和维生素D缺乏的原因主要包括以下3个方面：①摄入不足：由于进食不当常会引起IBD患者腹痛、腹泻等症状的加重，因此患者通常会限制饮食(如牛羊奶、牛羊肉等)，而长期限制饮食将无法满足人体对钙和维生素D等营养物质的生理需求；
②吸收障碍：由于长期慢性炎症、继发性肠道感染、肠道菌群失调、肠切除手术等原因，导致IBD患者肠黏膜上皮吸收和利用营养物质的能力降低、有效吸收面积减少，引起患者对钙和维生素D的吸收减少[16]；
③丢失过多：IBD患者存在迁延不愈、反复发作的慢性腹泻，且在慢性炎症或合并感染时机体的分解代谢增加，导致多种营养物质通过肠道丢失和消耗明显增加[15]。摄入不足、吸收障碍以及丢失过多共同导致IBD患者钙和维生素D缺乏，使骨形成少于骨吸收，骨代谢平衡被打破，最终出现骨质流失。
2. 免疫炎症：免疫炎症是引起IBD患者骨质流失的重要原因之一。许多炎性细胞因子在免疫调节和炎症过程中具有重要作用，其不仅参与IBD的发生、发展，亦可影响骨代谢过程。肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素(IL)等细胞因子是诱发IBD患者异常免疫应答的主要炎性因子，两者可同时参与骨代谢过程，其表达失调是导致骨质流失的重要因素之一[17-18]。
骨保护素/核因子-κB受体活化因子/核因子-κB受体活化因子配体(OPG/RANK/RANKL)信号通路是调节骨重塑的重要通路，同时亦是连接免疫反应与骨代谢的桥梁和纽带。在IBD肠道慢性炎症过程中，机体免疫应答启动后，T细胞被激活，活化的T细胞可直接诱导破骨细胞分化，使骨吸收增加[19-20]。此外，在活化T细胞的作用下，TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、IL-17等细胞因子分泌和释放增加，可直接刺激破骨细胞生成、诱导破骨细胞分化，或间接通过OPG/RANK/RANKL信号通路上调RANKL表达，从而造成骨吸收增加，导致骨代谢失衡，引起骨质流失的发生[20-23]。有研究[24]发现，使用免疫抑制剂(硫唑嘌呤)和抗TNF-α制剂(英夫利西单抗)有利于改善IBD患者的骨密度，且联合用药较单药治疗效果更好。此外，患者骨密度的改善并不是上述药物的直接药理作用，而与用药后IBD患者的肠道活动性炎症获得控制有关。这也从另一个角度证实了免疫炎症在IBD患者骨质流失中的致病作用，并为免疫抑制剂和抗TNF-α等生物制剂用于改善IBD患者的骨质流失提供了新思路。
3. 肠道菌群失调：肠道菌群是人体重要的微生物刺激来源，可作为“肠-骨轴”的中间桥梁，不仅在IBD的发病过程中起重要作用，同时亦是骨代谢的重要调节因子[14]。肠道菌群易受性别、年龄、饮食习惯、药物(如抗菌药物)等因素的影响，当肠道菌群的种类或数量发生一定程度改变时，会出现不同程度的肠道菌群失调，这对IBD和骨质流失均具有重要的致病作用。
肠道菌群是骨代谢过程中重要的“调节器”，其可通过调节免疫、产生代谢产物等多种途径参与骨形成和骨吸收过程[25]。除免疫途径外，肠道菌群还可通过产生短链脂肪酸(short-chain fatty acids, SCFAs)等代谢产物参与骨代谢过程。SCFAs是膳食纤维在肠道细菌的参与下，在肠道中酵解而产生的乙酸、丙酸、丁酸等脂肪酸类物质，其不仅具有调节免疫、维持肠黏膜上皮形态和功能等作用，而且在促进肠道对钙和维生素D的吸收中亦有着不可忽视的作用[1,14]。有研究[26]表明，给小鼠补充SCFAs后其骨量明显增加，证实SCFAs可防止骨质流失，推测肠道菌群可能通过SCFAs等代谢产物影响骨代谢。与健康人群相比，IBD患者存在不同程度的肠道菌群失调，主要表现为肠道菌群中有益菌减少、有害菌增加，使肠黏膜免疫平衡受损、SCFAs等代谢产物减少，逐渐导致IBD患者骨质流失的发生[27]。
4. 内分泌激素和药物影响：内分泌激素在IBD和骨质流失的病理过程中发挥重要作用。有研究指出，与骨生长代谢相关的内分泌激素如甲状旁腺激素、雌激素、维生素D等在IBD患者体内处于紊乱状态[28-29]。上述内分泌激素紊乱可能会影响骨代谢中成骨细胞与破骨细胞的平衡，从而导致骨质流失的发生[22]。胃肠激素亦在IBD骨质流失中发挥作用，肠降血糖素(incretins)是其中最重要的一种，其由肠道内分泌细胞产生，可调节成骨和破骨等骨生理过程，被称为“肠骨激素”[30]。胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor-1， IGF-1)是肝脏在生长激素刺激下分泌的一种胰岛素样生长因子，可促进成熟成骨细胞表型的表达。活动期IBD患儿血清IGF-1常因肝脏对生长激素不敏感和营养不良而降低。因此，IBD患儿IGF-1的相对缺乏可能会对成骨细胞的分化、功能和骨形成产生负面影响[31]。此外，脂肪因子如瘦素、脂联素以及抵抗素等内分泌激素的异常表达与IBD的发生亦存在一定关联，且可能诱发IBD患者发生代谢性骨病[32]。
糖皮质激素是一种临床常用药物，具有抑制免疫、抗炎、抗过敏等多种药理作用[33]。对于重度活动期IBD患者(包括UC和CD患者)，静脉给予足量糖皮质激素常被用作首选的治疗方案[11]。但糖皮质激素是一把“双刃剑”。长期或大剂量使用糖皮质激素会导致诸多不良反应，包括糖脂代谢紊乱、机会性感染、骨质流失、股骨头坏死等，其中骨质流失是常见不良反应之一[33]。糖皮质激素可直接作用于成骨细胞和破骨细胞形成，通过抑制成骨细胞活性并促进其凋亡、促进破骨细胞增殖，导致骨形成减少、吸收增加，引起骨质流失的发生[34]。无论是静脉使用大剂量激素诱导活动期IBD达到临床缓解，或是长期口服激素维持缓解治疗，IBD患者骨质流失的风险均显著增加。
三、IBD患者骨质流失的治疗前景
根据疾病特点和发病机制，IBD患者骨质流失的防治措施包括基础措施和抗骨质疏松药物(如双膦酸盐)[9]。基础措施包括调整生活方式(如加强营养、保证充足日晒、适当力量锻炼、戒烟限酒等)、补充钙和维生素D[35]。特别是维生素D，作为一种防治骨质流失的基础药物，对骨骼健康和肠道黏膜免疫均具有重要作用。营养治疗作为一种基础治疗措施，对骨质流失和IBD的治疗均有重要意义。建议IBD患者摄入富含钙、低盐以及优质蛋白质的均衡膳食, 在肠道可耐受条件下每日摄入牛奶和肉类[36]。营养治疗对儿童和青少年IBD患者尤为重要，我国《炎症性肠病营养支持治疗专家共识(第二版)》指出，全肠内营养(exclusive enteral nutrition，EEN)不但可在改善营养状况的同时减轻CD炎症反应程度，且可促进儿童和青少年CD患者骨密度增加和身高增长[37]。
IBD相关的骨质流失具有其自身特点，其发病除与钙和维生素D缺乏、糖皮质激素的使用等常见因素有关，亦与免疫炎症和肠道菌群密不可分，免疫炎症和肠道菌群失调在IBD及其骨质流失的发病过程中均起有重要的致病作用。因此，以免疫炎症和肠道菌群为突破口，免疫抑制剂和抗TNF-α制剂、益生菌、粪菌移植等手段有望成为一种两全其美的治疗措施，不仅可有效改善IBD患者的肠道炎症，对骨质流失亦具有一定疗效，可达到缓解肠道炎症、防治骨质流失的双重作用。
1． 免疫抑制剂和抗TNF-α制剂：免疫炎症状态下，活化T细胞诱导破骨细胞分化、炎性细胞因子促进破骨细胞生成等多种途径均可参与骨代谢过程，使骨丢失增加。研究[38]发现，使用英夫利西单抗维持治疗可改善CD患者的骨密度。联合使用硫唑嘌呤和英夫利西单抗对UC患者骨质流失的治疗效果更好，这与使用免疫抑制剂和抗TNF-α制剂后活动性炎症获得控制有关[24]。免疫抑制剂和抗TNF-α制剂通过抑制机体免疫反应、阻断炎症反应可有效控制IBD患者的肠道炎症，并使活化T细胞对破骨细胞的诱导和炎性细胞因子对破骨细胞的刺激减少，炎性骨丢失减少，从而有利于防治骨质流失。
2． 益生菌：益生菌是一类能够改变宿主菌群组成并对宿主有益的活性微生物，常被用于防治各种原因所导致的肠道菌群失调。益生菌在肠道定植后具有抑制有害菌繁殖、调节肠黏膜免疫功能等作用，可作为IBD的辅助治疗措施。此外，益生菌可通过调节肠腔pH值、调节免疫、影响成骨细胞和破骨细胞形成、增加肠黏膜对钙离子的吸收等途径直接或间接参与骨代谢，发挥阻止骨质流失的作用[39]。研究[40]表明，给骨质流失小鼠补充鼠李糖乳杆菌等益生菌后，其骨质流失明显改善，而补充大肠埃希菌等非益生菌后无此效应，表明益生菌可起到防止骨质流失、增加骨量的作用。益生菌在动物模型中的作用表明补充益生菌可能是一种安全有效的防治骨质流失的方法，为益生菌作为骨质流失的潜在防治措施提供了新的思路。
3． 粪菌移植：粪菌移植是一种新型重建肠道菌群的疗法，是将健康人群粪便中的功能菌群通过口服胶囊、内镜下喷洒、灌肠等方式移植至患者肠道内，达到调节肠道菌群失衡、重建肠道微生态平衡的目的[41]。研究[41-42]发现，粪菌移植可有效诱导活动期UC患者达到临床缓解，并有助于临床缓解的UC患者进一步达到内镜和组织学缓解。根据IBD患者骨质流失的致病机制，IBD病情缓解后，肠黏膜炎症得到控制、钙和维生素D等营养物质在肠道中的吸收增加、肠道菌群失调改善，在一定程度上有利于预防或改善骨质流失[36]。但亦有研究显示，对于慢性复发型、难治性UC患者，粪菌移植仅能改善肠道菌群失调，不能有效诱导患者的临床缓解[43]。目前有关粪菌移植防治IBD患者骨质流失的有效性、安全性等方面的研究较少，仍缺乏足够的动物实验和临床试验对该理论进行验证。因此粪菌移植是否能成为IBD患者骨质流失的有效防治手段仍有待进一步机制探索和临床试验证实。
四、结语
综上所述，IBD患者发生骨质流失的机制包括钙和维生素D缺乏、免疫炎症、肠道菌群失调、内分泌激素和药物影响等。治疗方面除调整生活方式、给予营养治疗和抗骨质疏松药物外，免疫抑制剂、生物制剂、益生菌以及粪菌移植等手段有望成为IBD患者骨质流失的有效治疗措施。目前，IBD患者骨质流失的早期识别对消化科医师来说是一个巨大挑战，IBD患者骨质流失的防治任务仍然任重道远。防治IBD患者骨质流失的核心在于提高医患对骨质流失的认识，并做到早期识别、早期诊断。首先，医护人员应提高对IBD患者骨质流失的重视，充分认识IBD与骨质流失的密切联系以及骨质流失带来的严重危害，做到早期筛查、早期识别和早期诊治。同时应做好患者教育，帮助患者提高对骨质流失的认识，并对患者的生活方式、用药等方面进行专业指导。最后，在IBD患者骨质流失的治疗方式上仍需努力探索，以免疫炎症、肠道菌群等为突破口，探索免疫抑制剂、抗TNF-α制剂、益生菌、粪菌移植等治疗手段治疗IBD患者骨质流失的有效性和安全性，从而更大程度地减轻患者的身心负担、改善患者的生活质量。
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