张念念 方险峰
(三峡大学 第一临床医学院[宜昌市中心人民医院] 皮肤科， 湖北 宜昌 443003)
患者，女，49岁。因“全身起疹脱屑伴瘙痒反复发作3月”于2019年12月16日收入我科。患者于2019年8月29日在我院血液科行骨髓活检示：骨髓增生极度活跃，G∶E=13.1∶1，粒系统：中、晚幼粒细胞比例明显增高，嗜酸和嗜碱性粒细胞比例增高，各占8.5%和3.0%，BCR-ABL(p210型)融合基因检测阳性，诊断为慢性粒细胞白血病。自2019年9月10日开始口服甲磺酸伊马替尼片400 mg 1次/天，半月后出现背部红斑丘疹，面部脱屑，伴明显瘙痒。遂自行停药并于外院给予抗过敏止痒对症治疗(强的松10 mg/d，西替利嗪10 mg/d)，皮疹部分好转。2019年10月3日，患者再次口服甲磺酸伊马替尼400 mg/d，次日自觉全身皮肤瘙痒，背部、胸腹及双前臂再次出现红斑丘疹，双上眼睑及双下肢水肿。近1月来皮疹逐渐蔓延至全身，面颈部、双耳、双小腿、双足肿胀脱屑，以面部为主，双耳经搔抓后出现黄色渗液结痂，全身皮肤干燥粗糙，夜间瘙痒显著。为进一步专科诊治来我科就诊，门诊以“药物性皮炎”收入院。既往否认高血压、冠心病、糖尿病等基础病史，否认乙肝结核等传染病史，否认其他药物过敏史，否认起疹前长期服用其他药物史。系统检查：患者一般情况可，心肺腹系统查体无异常，全身浅表淋巴结无肿大。皮肤科检查：面、颈部、双耳及躯干四肢广泛暗红斑，头面部及双小腿、双足肿胀，表面附着白色鳞屑，双耳渗液结黄痂，全身皮肤干燥粗糙。
入院后辅助检查：血常规：嗜酸性粒细胞百分比36.60%，嗜酸细胞计数2.64×109/L；
肝功一组：谷丙转氨酶47 U/L，谷草转氨酶38 U/L，总胆红素37.33 μmol/L，白蛋白37.63 g/L；
尿便常规、肾功能、降钙素原及C反应蛋白均未见异常。皮肤伤口分泌物细菌培养：未见明显细菌生长。自免肝六项(-)，铜蓝蛋白(-)。心电图：窦性心律，房性早搏。肝胆脾胰彩超：未见明显异常。双肺CT：考虑双肺增殖灶。全身浅表淋巴结彩超(-)。诊断：①药物皮肤不良反应(甲磺酸伊马替尼引起)；
②肝功能异常。
治疗经过：给予强的松10 mg/d，依巴斯汀10 mg/晚口服，静滴葡萄糖酸钙、维生素C注射液，面部、双耳给予生理盐水500 mL+庆大霉素40万单位+地塞米松10 mg混合溶液湿敷，2次/天，双耳黄痂外擦百多邦软膏 3次/天，躯干四肢红斑外用丙酸氟替卡松乳膏2次/天，同时全身外用维生素E霜等保湿润肤剂。肝功能异常请肝病科会诊后给予双环醇片50 mg 3次/天口服，考虑到患者原发病需要，请血液科会诊后建议继续维持原剂量甲磺酸伊马替尼口服。1周后患者皮疹明显改善，面颈部、双耳、双小腿、双足肿胀明显消退，鳞屑完全脱落，全身皮肤较前光滑。复查血常规：嗜酸性粒细胞正常，肝功能：谷丙转氨酶33 U/L，谷草转氨酶30 U/L，患者于2019年12月23日好转出院。随访至今患者皮疹未再复发(见图1)。
注：A、B：患者治疗前(12月16日入院时)面颈部、双耳、双小腿、双足肿胀脱屑，表面附着鳞屑，皮肤干燥粗糙；
C、D：患者治疗后(12月22日)面颈部、双耳、双小腿、双足肿胀明显消退，鳞屑脱落，皮肤较前光滑，双小腿双足遗留色素沉着图1 患者治疗前后情况
甲磺酸伊马替尼是酪氨酸激酶BCR-ABL、c-Kit和血小板生长因子受体的抑制剂。临床上主要用于治疗慢性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病和不能切除/转移的胃肠道间质肿瘤[1]。由于其皮肤不良反应报道的增多逐渐受到皮肤科医生的重视。据文献报道，甲磺酸伊马替尼最常引起的不良反应有恶心、呕吐、腹泻、肌痛、肌肉痉挛、骨髓抑制、心脏毒性、肝肾毒性、浮肿和皮疹等[2]。31%～44%的患者出现皮肤药物反应，包括瘙痒、皮肤干燥、眶周及下肢水肿、红斑丘疹及色素异常等[3]。但一般症状较轻微，经对症治疗多能缓解，故临床上易忽视。也有文献报道患者使用甲磺酸伊马替尼后可出现苔藓样药疹、剥脱性皮炎、多形红斑和Stevens-Johnson综合征等重症皮疹，甚至诱发或加重银屑病[4-9]。
甲磺酸伊马替尼诱发皮肤不良反应的发病机制不清，发生率及严重程度与剂量呈正相关，引起严重药物反应的使用剂量常超过400 mg/d[10]。由于原发疾病需要，一般不停用此药，多数患者给予抗组胺药、局部或系统使用糖皮质激素对症治疗后，皮疹可明显缓解，但应严密监测随访。对于皮疹严重甚至危及患者生命的则需减量或立即停药[8]。本例患者为中年女性，起疹前有明确用药史，且两次用药均出现类似皮疹，故甲磺酸伊马替尼所致药疹诊断明确。该患者经常规抗过敏联合小剂量强的松及外用激素软膏、保湿润肤剂治疗后皮疹明显好转。甲磺酸伊马替尼所致皮疹大多发生于暴露部位，本例患者皮疹亦以面颈部、双耳为主，提示本病的发生可能与光敏反应有关。因此，对于正在服用甲磺酸伊马替尼或已出现皮疹的患者，建议其防晒以降低不良反应的发生率。
由于患者个体差异，甲磺酸伊马替尼诱发的皮肤不良反应难以完全避免，且无法准确预知。因此，希望有更多的病案报道能引起临床医生的重视和警惕，从而早期识别和治疗皮肤的不良反应。
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