177Lu-DOTATATE治疗神经内分泌肿瘤临床实践

何丽萌，邓 颖，王安波，刘 楠，陈 跃，颜学先，张 伟，3

1西南医科大学附属医院核医学科/核医学与分子影像四川省重点实验室，四川泸州 646000 2新加坡中央医院/杜克-新加坡国立大学医学院核医学与分子影像部，新加坡 999002 3四川省医学科学院/四川省人民医院核医学科，成都 610072

神经内分泌肿瘤(neuroendocrine tumor，NET)是弥漫发生于全身神经内分泌细胞的异质性恶性肿瘤[1]。在过去的40年里，NET的发病率持续快速上升[2]。功能性NET常常产生与激素分泌相关的类癌症状，严重影响患者生活质量，甚至发生类癌危象，危及患者生命[3]。NET治疗首选根治性手术或减瘤术。但由于大部分NET恶性程度相对较低且生长缓慢，患者确诊时往往肿瘤已发生转移而无法手术[4]。

神经内分泌细胞膜特异性表达生长抑素受体(somatostatin receptor，SSTR)，以2型最为常见。放射性核素标记的生长抑素类似物(somatostatin analogue，SSA)能特异性结合肿瘤细胞表面的SSTR并发生内化，通过核素发出的射线和由此引起的氧自由基对肿瘤细胞产生杀伤作用，这就是肽受体放射性核素治疗(peptide receptor radionuclide therapy，PRRT)。一项Ⅲ期临床研究(NETTER-1试验)显示，使用177Lu-DOTATATE的PRRT可显著延长患者的无进展生存期，且治疗耐受性良好[5]。随后177Lu-DOTATATE被美国食品和药品监督管理局批准用于NET的治疗。国外多个专业组织已发布相关指南指导PRRT实践，但具体临床操作在不同国家和地区之间存在一定差异，本文结合国外相关指南和本单位治疗NET的临床实践及体会，就使用177Lu-DOTATATE治疗的NET患者的筛选及治疗前准备、治疗前用药、给药方式及治疗周期、不良反应、随访，以及PRRT与其他药物联合等问题进行了详细阐述，以供同行参考。

PRRT主要用于高表达SSTR的无法手术治疗或治愈的胃肠胰和肺支气管NET患者的治疗，但也可考虑用于治疗嗜铬细胞瘤、副神经节瘤、神经母细胞瘤或甲状腺髓样癌等高度表达SSTR的肿瘤[6]。PRRT的理想候选对象是那些根据世界卫生组织2010年分类被定义为肿瘤级别1级或2级的高分化和中分化NET(肿瘤增值率Ki67/有丝分裂指数≤20%)，但有新的证据表明，只要SSTR表达充足，这种疗法可能对化疗失败或以前被认为不适合这种治疗的较高级别的NET(3级)甚至某些神经内分泌癌患者有效[7]。从平面图像判断，111铟-奥曲肽显像或68Ga-DOTATATE PET/CT全身功能显像上的肿瘤摄取应该大于正常肝脏摄取[8]。治疗前患者需签署知情同意书，知情同意书中要强调PRRT的姑息治疗性质、不良反应和经济负担。

患者准备综合欧洲核医学协会、核医学和分子影像学会以及其他机构发表文献[9-12]。对计划给予PRRT的患者，应常规进行血常规及血生化检查，如有必要，也可进行嗜铬粒蛋白-A及其他特定激素的检查。可行超声检查排除泌尿系梗阻。血常规指标：白细胞≥3.0×109/L，血小板≥75×109/L(也有机构将该指标下限设定为70×109/L)，红细胞≥3×1012/L，血红蛋白≥80 g/L。血生化指标：血肌酐<150 μmol/L，总胆红素<正常上限3倍，白蛋白≥30 g/L。

怀孕、患有严重的急性伴随疾病或严重的无法控制的精神疾病患者通常是PRRT治疗的绝对禁忌证。相对禁忌证则包含：(1)母乳喂养；
(2)肾功能损害，177Lu-DOTATATE可耐受轻度至中度肾功能损害；
(3)既往骨髓抑制。

其他建议准备。肾积水会损害肾脏排泄功能并增加肾脏的辐射剂量，在开始177Lu-DOTATATE治疗之前可对有怀疑的患者行肾功能扫描并尽可能纠正肾积水[13]。透析患者可用177Lu-DOTATATE治疗，但需根据剂量学来调整剂量并在治疗后尽早安排透析。输液前患者需要排空膀胱。对于某些尿失禁患者，可能需要1根Foley导尿管，用丙烯酸屏蔽Foley袋，不推荐常规的膀胱导尿术。对于在PRRT之前几周做过骨髓性化疗和扩大的骨髓外照射野放疗的患者，可能需要进行骨髓活检以评估预处理患者的骨髓状况。177Lu-DOTATATE通常不会导致心血管状况急剧恶化，但应排除一些急性、致死性心血管疾病及可能加重心脏负担的操作[14]。

治疗前用药177Lu-DOTATATE主要通过肾脏排泄，为了减小肾脏所受辐射，可将25 g赖氨酸和25 g精氨酸混合在1 L生理盐水中，在给药30 min前对患者进行静脉滴注，时间大约4 h。少数患者可能出现轻度恶心和呕吐，可预防性使用止吐剂(如昂丹司琼或格拉司琼)和/或皮质类固醇(如地塞米松)，止吐药可以根据情况多次使用。对于有肾结石的患者，应适当减少输注体积。可使用血管保护剂以预防与氨基酸输注相关的静脉炎[9]。最近有人指出重组α-1-微球蛋白有望成为177Lu-DOTATATE治疗NET的肾脏保护剂[15]。长效SSA应在177Lu-DOTATATE治疗前至少4周停止，短效SSA可以使用到177Lu-DOTATATE治疗前24 h[16]。但对于是否应该停用SSA，目前的推荐都是基于推测，并无实证，仍存在争议。本单位在开展PRRT治疗时，患者未严格停止SSA的使用，没有观察到明显的负面影响。

给药方式不同机构给药体积和时间尚未一致，通常是在20～30 min内缓慢静脉推注大约30～100 ml盐水中的177Lu-DOTATATE[9-10，12]。最近有人研究了快速输注的方法但尚未得到推荐和应用[17]。177Lu-DOTATATE可用生理盐水稀释及冲洗。如果发生渗漏，可通过热包、加压和抬高来促进放射性示踪剂从部位清除。建议患者在使用177Lu-DOTATATE前后补充1.0～1.5 L水，并尽可能频繁的排尿。为减小患者的辐射暴露，需要适当的注射器防护，如1.5 mm的有机玻璃注射器防护，而γ射线的防护需要额外的铅屏蔽。

给药剂量和周期177Lu-DOTATATE所需周期取决于患者的反应、毒性和肿瘤负荷。通常使用177Lu-DOTATATE进行3～5个周期的治疗，标准剂量为7.4 GBq/周期。实际操作中本单位会根据患者肿瘤负担、体重、伴随疾病、实验室检查结果对剂量有所调整。对再治疗的患者，则根据上次治疗后的症状和影像变化，以及患者的血液、肾脏或肝脏不良反应情况再次调整剂量。治疗周期间隔为6～12周，直至达到预期的总放射性活度。对于有基线肾、肝或骨髓功能障碍，或在治疗过程中出现不良反应的患者，两个周期间的间隔可适当延长，并适当减少剂量。若治疗期间出现肿瘤体积持续增大或存在持续超过2个月的严重的(CTCAE>3级)血液、肾脏或肝脏不良反应，或68Ga-DOTATATE显像转为阴性，则应考虑终止治疗[11]。但是对于存在肿瘤SSTR高表达，且没有相关3级或4级不良反应的肿瘤增大患者，可尝试进行额外的PRRT周期，有文献显示，3～4个额外的PRRT周期可增强肿瘤反应且没有发现严重的不良反应[18]。剂量学基础上的剂量设计目前并没有作为常规推荐。

不良反应患者对177Lu-DOTATATE通常具有良好的耐受性，并且不良事件较少。肾脏和骨髓是PRRT的剂量限制器官。如果采取必要的预防措施(使用肾脏保护剂、进行剂量分级以及注意特定的危险因素)，则对肾脏和骨髓的长期影响一般较小[19]。少数患者可出现疲劳、恶心、呕吐或类癌综合征的加剧，但通过适当的治疗，通常可以得到快速缓解[20]。PRRT可能导致患者治疗期间出现肝脏脂肪变性，治疗结束后脂肪变性可改善或完全消失[21]。

患者随访使用177Lu-DOTATATE 4～48 h内应至少对患者进行1次全身SPECT扫描，以评估药物在体内的靶向分布及体内的稳定性[22]。治疗后约1个月内开始每两周监测血液学指标，实验室检查包括全血细胞计数、天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶、总胆红素、白蛋白和血清肌酐/肾小球滤过率直到出现指标回升为止，之后第3、6、12个月再行血液学指标和临床症状监测，如果血液检测有异常或者出现类癌综合征增加或与治疗后后遗症相关的症状，建议更频繁的监测。影像学评估流程目前没有标准推荐。我们通常会在患者完成1个疗程的PRRT后对患者进行1次68Ga-DOTATATE PET/CT显像以评估肿瘤的SSTR表达情况。CT或MRI是治疗间期首选的影像学检查方法，可在必要时与血液学监测同步进行，根据实体肿瘤反应评估标准或西南肿瘤学组标准评价肿瘤形态学反应[23]。若患者在CT或MRI上发现了新发病灶或原来的肿瘤体积增大，可考虑行68Ga-DOTATATE PET/CT作为补充显像以评估患者是否适合继续行PRRT。对于高级别(Ki67>10%)或者进展迅速的NET，可考虑行FDG PET/CT作为补充显像。应该注意的是在近10%病情稳定的患者中，转移性疾病的体积会在治疗后短暂增大，这可能是由于辐射引起的肿瘤水肿[10]。对于治疗后长期稳定的患者，后续随访检查可每6～12个月进行1次。

其他治疗药物由于90Y和177Lu的物理特性不同，对于较大的肿瘤，可考虑将177Lu与90Y联合使用[24]。若肿瘤以肝脏受累为主，可经肝动脉行PRRT，对于单纯介入治疗疗效不佳的患者，也可考虑将选择性内部放射疗法与全身PRRT结合[25]。对于经验性剂量疗效不好的患者，可根据病理、68Ga-DATATATE PET/CT显像结果以及患者自身情况适当调整输注剂量，注意控制肾脏的吸收剂量在23 Gy以下[26]。Parghane等[27]进行了PRRT联合卡培他滨和替莫唑胺的临床试验，效果良好。PRRT联合氟尿嘧啶也有望增强177Lu-DOTATATE疗效[28]。PRRT联合靶向药物如奥拉帕尼、依维莫司、舒尼替尼等，也显示出增强肿瘤反应的效果，且没有附加毒性[29]。PRRT联合PD-1/PD-L1抗体是否是治疗转移性肿瘤一种有前途的方法[30]，目前尚未有结论。将DOTATATE与伊文思蓝类似物(evans blue analog，EB)偶联形成新的分子EB-TATE，并螯合177Lu形成的177Lu-DOTA-EB-TATE也显示出良好的肿瘤反应[31]。对于骨转移引起的疼痛，可给予双膦酸盐作为支持性治疗。

PRRT与手术和放疗共同构成治疗NET的主要手段，其具有不良反应小、靶向性强、疗效好等优点。其中177Lu-DOTATATE更是有三期临床研究数据已证实的显著的客观应答率、明显延长的无进展生存期和显著的症状改善机会。目前的PRRT方案只是缓解疾病而无法治愈疾病，虽然增加PRRT剂量有可能加强疗效，但对患者的不良反应也会相应增加，因此，可考虑将PRRT与其他药物联合使用以获得最大疗效，同时减少非靶器官所受辐射。传统PRRT方案也在不断改良中，例如使用α放射性核素或放射性核素标记的SSTR拮抗剂的PRRT。目前还没有给药剂量或频率的统一标准，对预后的判断尚缺乏准确的手段，这需要在未来进一步研究。

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