益生菌治疗阿尔茨海默症的研究进展*

费禹哲 ，李茂全 ，2△

1.成都医学院 公共卫生学院（成都 610500）；
2.成都市青白江区中医医院（成都 610300）

阿尔茨海默症（Alzheimer"s disease，AD）好发于老年及老年前期，是以进行性认知功能障碍为特点的中枢神经系统退行性疾病，主要表现为记忆功能障碍、失认、视空间能力受损、性格和行为变化等[1]。流行病学调查[2]显示，到2030年我国AD患者人数将达到2 075万，这给个人、家庭、社会带来巨大经济负担。目前，美国国家食物药品监督管理局批准治疗AD的药物主要为胆碱酯酶抑制剂及兴奋性天冬氨酸受体拮抗剂，这些药物在一定程度上可减轻AD症状，但并不能彻底治愈AD。非药物综合疗法具有安全、低廉和方便的特性，已成为传统药物治疗的重要补充。已有研究[3]表明，益生菌可有效防治AD。益生菌定殖于宿主体内，通过改变宿主体内菌群结构及组成，而对宿主产生益处的活性微生物[4]，主要包括乳杆菌属益生菌、双歧菌属益生菌及部分革兰氏阳性球菌属益生菌。研究[5]证实，益生菌通过调节宿主黏膜细胞、系统免疫功能、消化道内菌群，可提高营养物质吸收率并维持消化系统的活力。本文就益生菌作用于AD的研究进行综述，探讨益生菌作用于AD的效果与机制，以期为AD的临床治疗提供新的思路。

AD的发病机制有淀粉样蛋白级联假说、Tau蛋白过度磷酸化、线粒体级联假说、氧化应激、神经免疫反应等，这些机制常协同作用导致AD发生。β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）被认为是AD特征性病变，Aβ是由其母体蛋白淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）水解产生[6]。APP水解加工的改变，导致Aβ的产生，Aβ的聚集进一步诱发神经退行性病变。过度磷酸化的Tau蛋白组装成对螺旋丝缠结能力增强[7]，这些缠结进一步形成纤维状的神经纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFTs）沉积，NFTs可减少突触的数量，产生神经毒性[8]，并导致细胞功能紊乱。AD患者的脑组织中存在广泛的氧化应激，包括抗氧化酶活性的改变和自由基损伤的累积[9]，导致神经元产生活性氧，可加重Aβ的沉积及Tau蛋白的过度磷酸化[10]。小胶质细胞是神经系统内的免疫效应细胞。一些内源性的信号可激活小胶质细胞，诱导其释放一些细胞因子，如肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）和白介素-1β（interleukin-1β，IL-1β），这些细胞因子可能会激活蛋白激酶糖原合成激酶3β、细胞周期素依赖蛋白激酶5，使相应的蛋白磷酸酯酶1失活，从而使Tau蛋白过度磷酸化，形成有神经毒性的低聚物[11]。

肠道菌群为人体生命活动所必需的组成部分，能影响人体的体重和消化能力、抵御感染和自体免疫疾病的患病风险，还能调控癌症治疗药物的不良反应[12]。在过去10年，肠道微生物菌群对大脑功能作用的研究不断增多。微生物菌群可能是AD治疗的关键因素[13]。研究[14]发现，AD患者肠道菌群微生物多样性降低，厚壁菌门与放线菌门的丰度下降，其中放线菌门主要表现在双歧杆菌属的数量减少。研究[15]发现，AD患者的肠道微生物组成与正常老年人有明显区别：在门水平上，拟杆菌门的丰度增加，放线菌的丰度降低；
在属水平上，拟杆菌、瘤胃球菌的数量增加，毛梭菌的数量减少。一项横断面研究[13]发现，AD患者的促炎性菌群增多，其认知功能的改变可能与肠道促炎性菌群引起的外周系统性炎症存在密切联系。肠道促炎性菌群引起的系统性炎症可能是启动或加剧AD患者脑部神经退行性病变的原因。研究[16]发现，AD患者的肠道菌群组成中，双歧杆菌属和乳酸杆菌属明显减少。鉴于微生物组成受到各种因素的影响，目前通过系统生物学的方法将基因组学与代谢组学相结合，整合临床队列研究的基因组和代谢组的数据，观测微生物菌群的变化用以指导临床患者的治疗。肠道微生物菌群是当前研究的热点，益生菌能有效调节肠道菌群的丰度组成及代谢平衡，通过对“第二基因组”的影响，调控第一基因组，影响某些基因的表达，进而改善神经系统疾病症状。

AD最突出的临床表现为认知功能障碍。乳酸菌含量变化可对神经递质产生影响，乳酸杆菌可将谷氨酸盐转化为γ-氨基丁酸（Gamma-aminobutyric acid，GABA），GABA属于抑制性的神经递质。研究[17]表明，GABA系统的紊乱可能是导致认知功能障碍的原因之一。AD患者线粒体中的酶缺陷也是较为常见的病理变化，乳杆菌可有效改善这种情况。鼠李糖乳杆菌、发酵乳杆菌、瑞士乳杆菌可增加肠道菌群中疣微菌门与梭杆菌门的丰度，促进丁酸生成，提高宿主的抗炎能力从而对AD患者发挥积极作用[18]。果味乳杆菌、发酵乳杆菌等可降低氧化应激标志物（O2-、H2O2、ONOO-），改善线粒体功能障碍，修复DNA损伤，有效改善记忆、视空间抽象能力、执行语言功能[19]。植物乳杆菌DP189可增加5-羟色胺、多巴胺含量，改善神经元损伤[20]。DP189通过调节PI3K/Akt/GSK-3β途径抑制Tau过度磷酸化，延缓AD的病程进展。

长期以来，双歧杆菌与乳酸杆菌通过调控肠道微生物菌群的组成成分，从而对疾病的发生发展进行调节。研究[21]表明，双歧杆菌可调节树突状细胞中共刺激因子、促炎细胞因子的表达，从而调节肠道对无害抗原和细菌之间的免疫平衡，启动对病原体的保护措施。双歧杆菌能促进短链脂肪酸生成，短链脂肪酸的能量用于神经递质与激素的合成与分泌，可减弱炎症反应[22]。双歧杆菌可改善记忆功能，通过调节肠道微生物菌群进而调控脑-肠轴发挥积极作用，包括脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）和N-甲基-D-天门冬氨酸受体的表达[23]。双歧杆菌可调节胆碱乙酰转移酶（choline acetyltransferase，ChAT）和BDNF含量，改善短期记忆。BDNF与酪氨酸激酶受体B（tyrosine kinase receptor B，TrkB）结合后，增强TrkB自身磷酸化作用，进而激活Ras-MAPK通路，最后在环磷酸腺苷反应元件结合蛋白的丝氨酸位点激活环磷腺苷效应元件结合蛋白。环磷腺苷效应元件结合蛋白通过增加bdnf基因及抗凋亡蛋白基因bcl-2的表达，促进神经细胞生存，增加突触可塑性及神经发生[24]。

4.1 益生菌治疗AD的动物研究

Kaur等[25]运用乳酸菌、植物乳杆菌等混合菌株对野生型C57BL/6小鼠与AppNL-G-F疾病模型进行实验发现，AD模型小鼠的炎症细胞因子IL-6、TNF-α水平降低。脑部病变与肠道菌群的失调、肠道炎症、肠道通透性的下降有关。益生菌通过调节肠道菌群的平衡改善肠道的炎症情况，进而改善AD动物模型脑部Aβ的情况。Bonfili等[26]运用SLAB51混合益生菌对AD小鼠模型进行长期补充，发现小鼠脑组织的缺氧诱导因子表达增强，脯氨酰羟化酶2水平降低。SLAB51可降低AD小鼠脑部一氧化氮合成酶的表达，降低NO的表达水平。AD动物模型长期补充益生菌可使炎症因子释放减少，调节脑部的血氧饱和，进而发挥神经保护作用。Go等[27]运用肠道菌群SR79对认知障碍小鼠模型进行干预，发现小鼠模型顶叶皮层和海马区沉积的Aβ斑块和活化的小胶质细胞明显减少。Sun等[28]运用丁酸梭菌对APPswe/PS1dE9转基因小鼠进行4周治疗，发现其脑部Aβ沉积含量减少，激活的小胶质细胞及促炎细胞因子明显减少，说明益生菌可调节肠道菌群进而通过脑-肠轴调控小胶质细胞介导的神经炎症反应，通过降低AD小鼠模型的神经炎症反应，从而延缓AD病程的进展，改善AD小鼠模型的Aβ斑块沉积情况。

Rezaei等[29]运用益生菌对AD大鼠模型进行56 d干预，发现益生菌治疗组搜索迷宫的能力及电位幅度明显提高，表明益生菌可改善突触的可塑性，从而提高AD大鼠的记忆能力与学习能力。Song等[20]运用植物乳杆菌DP189对D-gal和AICI3诱导的AD大鼠模型进行10周干预，发现DP189通过调节PI3 K/Akt/GSK-3β途径抑制Tau的过度磷酸化。Shamsipour等[30]运用植物乳杆菌和双歧杆菌（益生菌BROB）对脑室内注射Aβ1-42的AD大鼠模型进行干预，通过被动回避实验及观察ChAT、BDNF变化情况，发现经过8周后干预组大鼠的短期记忆得到改善，干预组大鼠的ChAT、BDNF水平明显增加，表明益生菌干预可对AD产生神经保护作用。Kim等[31]运用双歧杆菌BGN4与长双歧杆菌BORI对C57BI/6和5xF AD小鼠模型进行3个月的干预，发现双歧杆菌BGN4和长双歧杆菌BORI可减轻AD小鼠的认知和记忆障碍。益生菌的干预可抑制Aβ沉积，改善BDNF的表达，提高突触可塑性，说明益生菌能改善认知和记忆功能障碍，在改善AD病理特征方面有一定效果。Abraham等[32]运用双歧杆菌与嗜酸乳杆菌对APP/PS1TG小鼠模型进行20周的连续干预，发现APP/PS1TG小鼠的海马中Aβ沉积的数量明显减少，说明益生菌通过调节肠道菌群组分的变化来减缓AD的病程进展，改善学习与记忆功能。Mehrabadi等[33]运用罗伊氏乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、婴儿双歧杆菌混合菌株对AD大鼠模型海马内注射进行干预10周，发现Morris水迷宫实验所测量的空间记忆能力明显改善，大鼠的Aβ斑块减少，海马炎症标志物IL-1β与TNF-α含量降低，说明益生菌可有效改善AD大鼠的记忆功能以及减轻其炎症反应。Athari等[34]运用乳酸杆菌与双歧杆菌对AD大鼠进行8周干预，发现与对照组相比，益生菌干预组大鼠逃脱潜伏期较短、行走距离较短以及在目标象限中停留时间较长，说明益生菌增补治疗能改善AD动物模型的学习与记忆能力。以上研究说明，相关科研人员已经开始关注益生菌增补的生物制剂研究，以治疗神经系统退行性疾病。

4.2 益生菌治疗AD的临床试验

Akbari等[35]运用随机双盲对照试验在AD患者中评估嗜酸乳杆菌、巴西乳杆菌、双歧杆菌和发酵乳杆菌等益生菌复合物增补的治疗效果。通过12周的益生菌干预，对照组简易智力状态检查量表（mini-mentalstateexamination，MMSE）得分呈下降趋势，而益生菌增补组MMSE得分呈上升趋势，患者的认知状态有明显提高，说明益生菌增补治疗可改善AD患者认知与精神状态。研究[18]发现，副干酪乳杆菌、嗜酸乳杆菌、嗜热链球菌等益生菌复合物联合药物治疗的AD患者MMSE评分、改良长谷川痴呆量表评分均较治疗前有明显提高，且治疗前后AD患者的肠道菌群中疣微菌门与梭杆菌门的丰度明显增加，表明益生菌的联合应用可提高宿主的抗炎能力，从而对AD的治疗发挥积极作用。Ton等[19]运用醋酸杆菌、果味乳杆菌、发酵乳杆菌等混合益生菌菌株对AD患者进行90 d干预，发现干预后患者的认知功能改善，炎症细胞因子及氧化应激标记物明显减少，说明益生菌可影响AD病程进展中的3个重要因素（系统炎症、氧化应激、细胞损伤）。Tamtaji等[36]运用硒加益生菌对AD患者进行随机双盲试验，与硒加安慰剂组相比，硒加益生菌组MMSE得分有较明显提升。该结果说明，益生菌与硒的联合摄入，可降低患者高敏C反应蛋白含量，提升患者的抗氧化能力，纠正代谢异常并减弱炎症反应，改善AD症状。Leblhuber等[37]对门诊AD患者给予益生菌治疗4周，发现AD患者血清中色氨酸代谢中间产物水平明显增加，且Kyn/Trp的比值明显上升，表明益生菌对AD的作用机制与免疫激活和炎症反应有关。由此可见，益生菌可改善AD患者的认知功能。

综上所述，AD的主要表现为认知功能减退和非认知性精神症状，益生菌可提高AD动物模型的认知功能与学习记忆能力，在治疗AD方面疗效明显。益生菌通过降低促炎细胞因子的产生延缓AD的病程进展；
通过调节PI3 K/Akt/GSK-3β途径抑制Tau的过度磷酸化；
通过调节神经炎症与IGF-1信号传导改善斑块沉积。目前国内益生菌产品更多是以营养保健品的方式呈现，部分用于胃肠道系统疾病的治疗，鲜见用于AD的试验研究。益生菌本身的毒副作用相对较少，服用方式简单，价格便宜容易获取，临床应用前景可观。本文通过总结梳理国内外相关研究，发现益生菌可调节肠道菌群的丰度及组分，从而进一步影响大脑的活动水平，对神经系统起保护作用，为AD患者减轻痛苦，是治疗AD的潜在靶点。

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