胃癌术后胆囊结石形成的危险因素及预防措施的研究进展

徐伟 刘海鹏 汪文杰 王舟 李元元 沈亦敏 综述 陈晓 审校

胃癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，也是全球第五大常见的肿瘤和肿瘤相关死亡的第三大原因[1]。随着医疗水平的进步，胃癌的治疗手段及患者的生存率有所改善，但术后并发症依旧是影响患者生存质量的重要问题，其中术后胆囊结石的发生引起了外科医生的关注。1947年Majoor等[2]首次报道了胃癌术后胆囊结石的形成现象。此后，有关胃癌术后如何恢复胆囊功能及预防结石形成的研究逐渐增多。据报道，胃癌患者术后胆囊结石的发病率为10%～25%，远高于普通人[3-4]，约半数以上患者的结石是在胃切除术后2年内形成的[5]。目前关于胃癌术后并发胆囊结石的危险因素及预防措施仍存在争议，本文就这两个问题的最新研究进展进行综述。

1.1 迷走神经离断

多数胃癌患者术后发生的胆囊结石是无症状的，但随着时间的迁延，部分患者也会出现急性胆囊炎、胆管炎以及梗阻性黄疸等严重并发症[6]。Chen等[7]研究发现，迷走神经与胆道运动和分泌等功能密切相关，胃切除术中迷走神经损伤导致Oddis括约肌张力减弱和胆囊收缩障碍，继而引起胆盐沉积和胆汁排泄困难，产生胆汁淤积，最终导致胆囊结石形成。据报道，胃癌术后保留迷走神经肝支的患者胆囊结石的3年累积发病率低于不保留迷走神经肝支的患者[8]。保留迷走神经胃切除术的主要问题是随后的肿瘤安全性，既往研究表明没有因术中保留迷走神经肝支而增加术后肿瘤的复发率，由此可见保留迷走神经在早期胃癌手术中是安全可行的[8-9]。另一项研究也得出相似的观点，迷走神经肝支的离断会使胆囊收缩无力和Oddis括约肌松弛，可能引发胆汁淤积和胆管扩张，最终引起胆汁淤积，形成胆色素类结石[10-11]。因此迷走神经保留的患者术后胆囊结石发病率明显低于迷走神经损伤的患者。

1.2 手术术式

胃切除术后有不同的重建方法，然而，每种重建方法都有其自身的优点和缺点，其术后并发症也有所差异。胃癌常见的手术方式有Billroth-Ⅰ(B-Ⅰ)、Billroth-Ⅱ(B-Ⅱ)和Roux-en-Y(RY)等，不同的术式对于消化道重建和生理功能影响也有差异。B-Ⅰ式是胃和十二指肠吻合，比较符合原来的解剖关系和生理状况，但吻合口张力大；
B-Ⅱ和RY式改变了原有的解剖关系及生理状况，但术后并发症(如倾倒综合征、反流性胃炎等)有所改善[12-14]。Wu等[15]研究表明，与B-Ⅰ组和<65岁相比，胆囊结石的形成在RY组和≥65岁的患者中更常见，并提出对于RY重建的老年患者，建议将胆囊切除术与胃切除术同时进行。这一结论与Park的研究[16]结果相似，胆囊结石形成的发生率在接受B-Ⅰ(9.2%)和RY(14.1%)重建的患者中差异显著，后者明显高于前者，可见RY重建是胃癌患者术后胆囊结石的重要危险因素。这可能是因为食物可通过刺激十二指肠促进胆囊收缩素的分泌，这种激素通过体液调节系统引起胆囊收缩，这一分泌模式的改变，可能导致胆囊收缩减弱和形成胆囊结石风险增加。一项来自韩国的基于全国性的研究指出，胃癌患者全胃切除术后最易发生胆囊结石，其次是近端胃切除术，较少发生的是远端胃切除术和幽门保留远端胃切除术[17]。但其潜在的病理生理学机制有必要进一步研究。

1.3 淋巴结清扫范围

规范化的淋巴结清扫是胃癌根治术的关键。D2淋巴结清扫术被认为可以提高患者长期生存率，并一直被推荐作为可能治愈的晚期胃癌胃切除术的标准程序。随着国内外临床研究的进展，这已达成全球共识[18]。淋巴结清扫包括肝十二指肠淋巴结清扫、D1淋巴结清扫、D2淋巴结清扫及肿大淋巴结清扫，这些与胃癌术后胆囊结石形成密切相关。相关研究显示[19-20]，胃癌术中进行肝十二指肠韧带淋巴结清扫的患者胆囊结石的发生率明显高于未进行淋巴结清扫的患者。另一项研究表明，淋巴结清扫术后胆囊结石的发病率和清扫范围有直接关系。进行D2淋巴结清扫术的患者比进行D1淋巴结清扫术的患者更容易且更早地发生胆囊结石，并且在发生胆囊结石的患者中，前者更多的需要进行手术治疗，这对患者预后及生活质量造成严重影响[21]。这也表明进行D2淋巴结清扫术的患者术后需要更紧密的随访观察。术中进行淋巴结清扫会对神经系统造成损伤从而影响胆囊的运动功能，导致胆汁排泄受阻，因此这也可能是胃癌术后胆囊结石形成的危险因素之一[22]。

1.4 体重指数(BMI)

胆囊结石在肥胖和体重迅速减轻患者中很常见，胃癌患者术后BMI变化和体重迅速减轻也被视为胆囊结石形成的一个重要因素，可能与胆汁过饱和、胆固醇、前列腺素与花生四烯酸升高有关，胆囊排空缓慢且不完全，导致胆固醇晶体沉积及胆汁淤滞的风险也增加，从而形成胆囊结石[23-24]。在Barahona的研究[25]中发现，与正常体重的人(BMI<25 kg/m2)相比，BMI在25～30 kg/m2的个体发生胆囊结石的风险增加20%。Aune等[26]的研究也支持这一观点，他指出高BMI与胃癌术后胆囊结石形成有密切联系，且会促进胆囊结石的形成。Paik等[27]报道术后BMI下降≥4%会增加胆囊结石形成，且是胃癌术后胆囊结石形成的独立危险因素。另一项研究表明，胃切除术后体重迅速减轻与胆囊结石形成风险增加显著相关，胃癌术后6个月内体重减轻较多的患者胆囊结石形成的发生率较高，同时研究者也指出胆囊运动不足导致排空缓慢这种机制在短时间内体重大量减轻的患者身上更容易观察到[28]。但此项研究中观察到的是术后体重减轻效果与胆囊结石之间的关系，而并非特定的BMI值，所以关于特定的BMI和显著的体重波动与胆囊结石形成之间的关系，还需进一步的大量研究加以阐明。

1.5 其他

胃癌患者术后胆囊结石的形成是一个复杂的多因素及多系统长期相互作用的结果，除上述重要因素外，可能还存在其他的危险因素。Lai和Park等[16，27，29]指出年龄和性别与胃癌术后胆囊结石形成有关，男性和老年患者(年龄≥60岁)胆囊结石形成的风险显著升高。男性患者中最常见的胆囊结石类型是胆色素结石，包括胆红素钙结石等，可能是因为细菌与迷走神经切开术相结合增强色素性胆结石的形成[30-31]。据报道，胃癌患者术前若合并高血压和冠状动脉疾病，其术后胆囊结石的发生率要比正常患者高[32-33]，但只有有限数量的研究支持该数据。而Hasan等[34]提出了相反的观点，他们在研究中发现术前合并糖尿病、高血压、冠状动脉等疾病与术后胆囊结石的发生之间没有关联，但这些结论都基于有限的数据，仍需大量的研究进一步探讨。Fletcher等[35]指出胃癌患者术后粘连导致胆囊收缩运动功能障碍及胆道变形也促使胆囊结石的形成。Lee等[28]发现胃切除术和辅助化疗与胆囊结石的形成之间存在潜在联系，同时他们也指出这一结论仍需大量的病例和数据来进一步证实。

2.1 预防性胆囊切除

最新的关于胆囊结石外科治疗的指南和专家共识指出，对于有症状的胆囊结石患者，推荐实施胆囊切除术；
对于无症状的胆囊结石患者，由于其是胆囊癌的危险因素，无论有无症状均是手术指征，对于暂不接受手术的无症状胆囊结石患者，应密切随访观察，若出现相关临床症状及并发症，则及时行胆囊切除术[36]。胃癌患者胃切除术后导致胆囊结石发生率和需要二次手术的并发症发生率增加，所以有学者提出在根治性胃切除术期间常规行预防性胆囊切除术。他们认为预防性胆囊切除是安全的，并且可以使患者避免并发胆囊结石的痛苦和二次手术的负担[37-38]。但这一观点在国际上仍存在争议。有学者指出预防性胆囊切除术增加并发症发生和再次住院干预治疗风险、延长手术时间和住院时间。Kimura和孙陟等[31，39-40]提出行RY或B-Ⅱ重建的并发糖尿病的胃癌患者发生有症状胆囊结石的几率较高，所以对这类患者行预防性胆囊切除术是必要的，且胃癌手术期间同时进行胆囊切除术不会增加手术死亡率和术后并发症风险。也有学者提出胃癌术后发生有症状胆囊结石非常罕见，大多是无症状者，且需要进一步手术治疗的更少见，所以预防性胆囊切除术是不必要的，并不能将其作为常规做法。但对于扩大淋巴结清扫术及预期寿命较长的早期胃癌患者，鉴于胃切除术后胆囊结石形成的发生率很高，这种额外的手术治疗似乎是必要的[41-42]。

2.2 预防性口服熊去氧胆酸(Ursodeoxycholic acid，UDCA)

UDCA通过降低肌肉细胞质膜中的胆固醇含量来改善胆囊收缩性，并且可以刺激胆汁分泌，从而缓解胆汁淤积，加强胆囊收缩力[43]，这也表明UDCA对减肥手术和胃切除术后体重快速变化和饮食习惯改变引起的胆固醇结石的形成有重要的预防作用。Choi等[44-45]研究表明预防性口服UDCA可以显著降低胃切除术后胆囊结石的发病率。预防性胆囊切除组和UDCA组之间的间接比较显示胆囊结石发病率没有统计学差异，与预防性胆囊切除组相比，胃癌术后患者使用UDCA进行预防性治疗似乎是一种更合理、侵入性较小的预防方法，可确保临床获益，同时减轻患者的负担。吉吉伍迁等[46]提出UDCA预防术后发生胆囊结石效果显著，不推荐手术中行预防性胆囊切除术，建议应用UDCA预防胆囊结石的形成。一项随机化临床试验结果显示，与安慰剂相比，给予不同剂量的UDCA可使胃癌术后12个月内发生胆囊结石的患者比例显著降低(300 mg组为5.3%，600 mg组为4.3%，安慰剂组为16.7%)[47]。这些研究表明UDCA用于预防胆囊结石并不繁琐，它作为一种众所周知的长期使用药物，几乎没有严重的不良反应，胃切除术后的高危患者可考虑给予UDCA来预防胆囊结石的发生。

胃癌术后胆囊结石的形成与迷走神经离断、消化道重建、淋巴结清扫范围、手术方式和BMI等多种因素有关，但对于其具体病理生理机制目前尚不清楚，还需进行大量研究进一步证明。对于胃癌术后胆囊结石的形成可以通过手术及药物进行预防，也有人对预防性胆囊切除的有效性提出质疑。在病理机制、精确治疗和成本效益的筛选方法等方面，仍有很多问题需要解决。未来，仍需要大规模的临床研究和长期随访研究提供更坚实的理论依据。

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