常乾坤，白春强，王伟芳，丁智超
三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)是指雌激素受体(estrogen receptor，ER)、孕激素受体(progesterone receptor，PR)和人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)均为阴性的乳腺癌，在所有乳腺癌中约占15%～20%[1]。TNBC与其他类型乳腺癌相比，具有组织学级别高、发病年龄早、预后差及易复发转移等特点[2]。有研究认为，早期发现腋窝淋巴结转移对TNBC的预后管理有较高的价值[3]。但有关临床病理特征及超声表现对TNBC腋窝淋巴结转移影响因素分析的研究较少，因样本量的不同，研究结果各不相同。本研究旨在探讨TNBC腋窝淋巴结转移的相关危险因素，为临床预测腋窝淋巴结转移提供一定依据。
1.1 研究对象回顾性分析2017年6月至2021年5月在承德医学院附属医院乳腺外科197例TNBC女性患者的临床资料。年龄30～81岁，平均年龄(53.8±9.6)岁。依据是否出现腋窝淋巴结转移分为转移组(n=64)和非转移组(n=133)。纳入标准：①经手术病理证实为TNBC者；
②单侧单发病灶者；
③术前行常规乳腺超声检查并有完整超声及临床病理资料者。排除标准：①临床或病理学资料不完整者；
②术前接受局部放疗、内分泌治疗及全身化疗者。本研究已经过承德医学院附属医院伦理委员会批准(批准号：CYFYLL2022012)，患者均签署知情同意书。
1.2仪器与方法应用彩色多普勒超声诊断仪(Philips EPIQ5、Philips EPIQ7)，L12-5线阵探头，选用乳腺模式。患者平卧位，双手抱头，充分暴露双侧乳腺及腋下，以乳头为中心采用时钟法放射状扫查，切面相互覆盖，避免盲区，发现肿物后，以点钟方向记录肿物位置，参照美国放射学会第5版乳腺影像报告和数据系统[4]及乳腺疾病超声检查质量控制专家共识(2019版)[5]中的描述对乳腺肿物进行评估，包括肿块位置、直径、纵横比、形态、边缘、内部回声、内部血流、是否钙化、后方回声变化、腋窝淋巴结超声情况及距乳头距离等。
所有标本经石蜡包埋、切片后进行HE染色及免疫组织化学检查。HE染色标本记录内容包括病理类型、组织学分级。免疫组化检测ER、PR、HER-2、Ki-67、P53的表达情况，ER、PR结果：当视野中肿瘤细胞核着色细胞数<1%为阴性，≥1%为阳性。HER2结果：0或1+为阴性，3+为阳性，2+为HER2表达不确定，需进一步用荧光原位杂交(fluorescence in situ hyberdization，FISH)扩增来验证[6]。ER、PR、HER2均阴性为TNBC患者。
1.3评估指标肿块位置分为外上、外下、内上及内下象限；
肿物直径分为≤2 cm、2～5 cm、>5 cm；
形态分为规则、不规则；
边缘分为光整、模糊；
内部回声分为均匀、不均匀；
按Adler等[7]半定量法观察肿物内血流信号并进行分级，0-Ⅰ级定义为乏血供，Ⅱ-Ⅲ级定义为富血供；
钙化分为有钙化、无钙化；
后方回声变化分为无变化、衰减、增强；
腋窝淋巴结超声分为阳性、阴性，符合以下任一项表现即视为阳性：淋巴结呈圆形或纵横比<2，皮质厚度超过2 mm，中央髓质变薄，淋巴结门偏移或消失，淋巴结血流形态的异常；
距乳头距离≤2 cm为中央区，>2 cm为周围区。由2位高年资主治医师分别观察图像并记录数据，如意见不一致则由1位副主任医师共同商讨，达成一致后记录数据。
记录患者年龄、绝经情况、体重指数、组织学分级、P53、Ki-67等。将患者分为≤45岁，>45岁、≤55岁和>55岁三个年龄组；
绝经情况分为绝经、未绝经；
体重指数(BMI)分为≥25 kg/m2和<25 kg/m2两组；
组织学分级Ⅰ、Ⅱ级为低级别组，Ⅱ～Ⅲ、Ⅲ级为高级别组；
P53按阳性细胞数进行分级：≥10%定义为阳性；
采用中国抗癌协会乳腺癌专业委员会标准，定义Ki-67增殖指数≤14%为低增殖组，>14%为高增殖组[8]。
2.1 超声表现与腋窝淋巴结转移的相关性转移组与非转移组患者肿物纵横比、形态、边缘等比较差异无统计学意义(P>0.05),象限、直径、腋窝淋巴结超声比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。
表 1 TNBC患者肿物超声表现比较[n(%)]
2.2临床病理特征与腋窝淋巴结转移的相关性转移组与非转移组患者年龄、是否绝经、P53比较差异无统计学意义(P>0.05),组织学分级、体重指数、Ki-67比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。
表 2 TNBC患者临床病理特征比较[n(%)]
2.3TNBC患者腋窝淋巴结转移的多因素Logistic回归分析将象限、直径、腋窝淋巴结超声、组织学分级、体重指数、Ki-67纳入二元Logistic回归进行多因素分析，结果显示象限(OR=0.589)、腋窝淋巴结超声(OR=8.491)为TNBC腋窝淋巴结转移的影响因素(P<0.05)。见表3。
表 3 TNBC患者临床病理特征及超声表现与腋窝淋巴结转移相关性分析
随着早期乳腺癌检出率的增加，腋窝淋巴结转移率略有下降，但仍有50%～75%患者被发现时已出现淋巴结转移，因此准确评估是否出现腋窝淋巴结转移对乳腺癌的临床分期和手术方案的制订非常重要。
目前指南认为淋巴结体积增大、呈圆形、纵横比<2、皮质厚度超过2 mm、淋巴结门偏移或消失、淋巴结血流形态异常等是超声诊断腋窝淋巴结转移的可靠指征[5]。乳腺癌患者发生腋窝淋巴结转移早期阶段，癌细胞最先侵犯淋巴管及边缘窦，从而出现局部皮质增厚现象；
大量癌细胞浸润时，出现淋巴结体积增大、呈圆形。侵犯淋巴结门时，破坏脂肪组织、髓质淋巴窦，导致淋巴结门偏移或消失。由于肿瘤新生血管的产生，正常门型血流受破坏，淋巴结出现周边型或混合型血流分布[9]。因TNBC癌组织分化程度差、肿瘤细胞浸润力强、较早发生淋巴结浸润等原因，有研究结果提示淋巴结转移状况是TNBC患者的独立预后影响因素，约50%TNBC患者有淋巴结转移，主要病理类型为浸润性导管癌，且大多数组织学分级为Ⅲ级[10-11]。本研究结果显示，腋窝淋巴结超声情况转移组与非转移组比较差异有统计学意义，可作为预测腋窝淋巴结转移的独立因素。本研究中腋窝淋巴结超声情况预测腋窝淋巴结转移的灵敏度为75%，假阳性率为25.5%，提示有一部分腋窝淋巴结超声阳性患者淋巴结声像图虽符合转移征象，有可能是免疫反应增生引起，并非真正的转移。
关于肿物所在象限是否是预测腋窝淋巴结转移的危险因素文章较多，多数研究显示肿物所在象限不能作为腋窝淋巴结转移的危险因素[12-13]。但在本研究中发现，TNBC肿物所在象限在腋窝淋巴结转移组与非转移组差异有统计学意义，且可作为预测腋窝淋巴结转移的独立因素。分析原因可能为：1本研究中样本量为197例，与相关研究比较，样本量大；
2可能与乳腺淋巴管的回流有关，本研究中肿物多位于外上象限(64.5%)，乳房外侧和上部大部分淋巴液引流至腋窝淋巴结，内侧淋巴液大部分引流至胸骨旁淋巴结，这可能是外上象限的肿物更易发生淋巴结转移的原因。
因TNBC具有侵袭性强、快速增殖等特点，早期肿物可表现形态规则，随着肿物直径增长，肿物形态不规整、边缘分叶及成角改变更明显，这种形态学的改变也体现出TNBC逐渐浸润进展的过程[14-15]。本研究单因素分析中，肿物直径呈现与腋窝淋巴结转移相关，但在多因素分析中肿物直径、边缘、形态、纵横比、内部回声、后方回声变化等与腋窝淋巴结转移无相关性。尽管原发灶超声表现在一定程度上能反映出侵袭程度，但在提示腋窝淋巴结转移上的作用仍有限。提示我们需要进一步扩大样本量来进一步验证二者是否存在相关性。
本研究组织学分级、Ki-67在单因素分析中与腋窝淋巴结转移相关，但其与P53一样在多因素分析中均未呈现出与腋窝淋巴结转移相关。上述病理因素与腋窝淋巴结转移相关性的研究与既往有关报道结论差异较大[16-19]，这可能与样本量有关，还可能与不同医院对标志物的判定界值不同有关。
综上所述，本研究显示肿物位于外上象限、腋窝淋巴结超声阳性对TNBC患者是否出现腋窝淋巴结转移有提示作用。本研究不足之处在于样本量少，仍需收集数据完善，对TNBC患者淋巴结负荷进行进一步研究。
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