PD-1抑制剂相关甲状腺不良反应的临床研究

岳 艳，江 彤，冯潇宇，郭 兵

免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，ICPis)是近年来肿瘤免疫治疗领域的新型抗癌药物，目前国内以程序性细胞死亡蛋白-1(programmed death-1，PD-1)抑制剂临床应用最为广泛，已经被证实对多种恶性肿瘤有显著疗效。但这类药物的应用也会引发诸多的免疫相关不良反应(immune-related adverse events ，irAEs)。内分泌毒性主要包括甲状腺功能异常、垂体炎、糖尿病、肾上腺皮质功能不全等。甲状腺功能异常是最常见的内分泌毒性，在ICPis单药治疗中以PD-1抑制剂相关甲状腺功能异常的发生率最高。本研究旨在通过探讨PD-1抑制剂对恶性肿瘤患者甲状腺功能的影响，分析PD-1抑制剂相关甲状腺不良反应的发生情况、临床特征及影响因素，从而进一步提高临床医师对免疫相关甲状腺不良反应的认识。

1.1 研究对象回顾性分析2019年5月至2021年1月青海大学附属医院、青海省人民医院、青海省肿瘤医院经病理细胞学或组织学确诊为恶性肿瘤并接受PD-1抑制剂治疗的122例晚期恶性肿瘤患者的临床资料。纳入标准：年龄>18岁并经病理细胞学或组织学确诊为恶性肿瘤，男女不限；
接受PD-1抑制剂治疗的患者(至少2周期，以14d或21d为一治疗周期)；
ECOG评分为0～1分；
无严重心肺及肝肾功能障碍；
病例资料完整。排除标准：患有自身免疫性疾病且需要治疗(即免疫调节药物、皮质激素类药物或免疫抑制性药物)的肿瘤患者；
既往接受过放疗、化疗及分子靶向治疗的肿瘤患者。本研究经过医院伦理委员会批准(P-SL-202107)，患者均签署知情同意书。

1.2方法

1.2.1 主要药物信迪利单抗注射液和替雷利珠单抗注射液按照(200 mg/次，3W/次)的标准给药；
特瑞普利单抗注射液按照(3 mg/kg，2W/次)的标准给药；
纳武利尤单抗注射液按照(3 mg/kg或200 mg固定剂量，2W/次)的标准给药；
帕博利珠单抗注射液按照(2 mg/kg，3W/次)的标准给药、卡瑞利珠单抗注射液按照(200 mg，2W/次；
3 mg/kg，3W/次)的标准给药。

1.2.2诊断标准及判读标准参照美国甲状腺协会指南。甲亢：血清甲状腺激素合成或分泌增多而引起机体高代谢状态的临床综合征，其血清FT3、FT4增高，TSH低于正常范围；
亚临床甲亢：仅血清TSH降低，FT3、FT4 水平正常；
甲减：血清甲状腺激素减少而引起机体低代谢状态的临床综合征，血清FT3、FT4 减低、TSH高于正常范围；
亚临床甲减：TSH升高，FT3、FT4水平正常。不良反应的观察和评估参照NCI-CTCAE(National cancer institute standard common terminology for adverse events)5.0版。

1.3分析指标分析基线甲状腺功能正常、异常的肿瘤患者占比；
甲状腺功能异常的发生时间；
将性别、年龄、ECOG评分、肿瘤类型、肿瘤分期、免疫治疗方案、基线TPO-Ab进行单因素分析，采用logistic分析甲状腺功能异常的影响因素；
甲状腺相关irAEs的严重程度进行分级。

1.4统计学分析采用SPSS26.0统计软件进行数据分析。分类变量采用频数表示，组间比较采用χ2检验及Pearson χ2检验，不符合条件采用连续性校正χ2检验或Fisher确切概率法，危险因素分析采用Logistic回归。以P≤0.05为差异有统计学意义。

2.1 基础资料122例患者中，基线甲状腺功能正常、异常的肿瘤患者分别为98(80.3%)、24(19.7%)例，其中包括亚临床甲减15例(12.3%)、甲减6例(4.9%)、甲亢3例(2.5%)。治疗后甲状腺功能异常的总发生率为43.4%(53/122)，其中亚临床甲减29例(23.8%)、甲减18例(14.7%)、甲亢6例(4.9%)。基线甲功正常的肿瘤患者经PD-1抑制剂治疗后甲状腺功能异常的发生率为29.6%(29/98)，其中亚临床甲减20例(20.4%)、甲减5例(5.1%)、甲亢4例(4.1%)。

2.2甲状腺功能异常的发生时间PD-1抑制剂治疗后甲状腺功能异常的中位发生时间为63(14～252)d。基础甲功正常的肿瘤患者经PD-1抑制剂治疗后发生亚临床甲减(21 d)的概率为42%。6例新发临床甲减在21天发生的概率为50%,其余3例分别发生在63 d、126 d、168 d。4例新发甲亢分别发生在第一次用药后的21 d、84 d，其余两例发生在63 d。

2.3甲状腺功能异常的影响因素单因素分析显示，甲状腺疾病的发生率与性别和基线TPOAb有关(P<0.05)，见表1。Logistic回归分析显示，女性肿瘤患者相比于男性肿瘤患者经PD-1抑制剂治疗后其发生甲状腺疾病的风险增加3.772倍(OR=3.772，95%CI:1.597～8.908)，基线TPOAb阳性的肿瘤患者经PD-1抑制剂治疗后相比于基线TPOAb阴性的肿瘤患者其发生甲状腺疾病的风险增加12.877倍(OR=12.877，95%CI:1.539～107.720)，见表2。

表 1 影响PD-1抑制剂相关甲状腺疾病的单因素分析

表 2 logistic回归分析不同因素对PD-1抑制剂相关甲状腺疾病的影响

2.4甲状腺相关irAEs的严重程度分级PD-1抑制剂治疗后出现I级甲状腺irAEs的发生率为27.0%，II级甲状腺irAEs的发生率为16.4%，无III-IV级甲状腺irAEs。其中基线甲功正常的98例肿瘤患者经PD-1抑制剂治疗后出现I级甲状腺irAEs22例(22.4%)，无任何临床症状，不需治疗；
II级甲状腺irAEs7例(7.1%)。基线甲功异常的24例肿瘤患者治疗前I级甲状腺irAEs为18例(75%)，II级甲状腺irAEs为6例(25%)，经PD-1抑制剂治疗后出现I级甲状腺irAEs为11例(45.8%)，II级甲状腺irAEs为13例(54.2%)。

2.5甲状腺功能的转归情况经PD-1抑制剂治疗后10%的患者在治疗的前两个月出现一过性甲亢，随后逐渐进展为甲减。治疗前为亚临床甲减的患者，经PD-1抑制剂治疗后77.7%的患者发展为临床甲减并需优甲乐替代治疗；
65%的患者经PD-1抑制剂治疗后进展为甲减前出现亚临床甲减；
66%的患者在治疗前甲功状态为甲减，经PD-1抑制剂治疗后需增加优甲乐的替代剂量。

ICPis是近年来新型的抗癌药物。国内以PD-1单抗临床应用最为广泛。内分泌毒性是ICPis治疗中最常见的免疫相关不良反应。PD-1单抗诱导的最常见的内分泌毒性为甲状腺功能异常，甲减最为常见[1-2]，甲亢次之，甲状腺炎少见。多项研究表明PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂治疗时，无论是甲亢、甲减还是甲状腺炎的发生率均高于PD-1单药治疗[1-3]。祁玲等[4]研究显示恶性肿瘤患者经卡瑞利珠单抗(SHR-1210)治疗后甲减的总发生率为13.2%，新发甲减为10.5%。

魏芬芬等[5]研究显示恶性肿瘤患者经PD-1抑制剂治疗后甲状腺irAEs的总发生率为44.74%，新发甲状腺irAEs为42.31%。本研究中122例晚期肿瘤患者经PD-1抑制剂治疗后甲状腺irAEs的总发生率为43.4%，新发甲状腺irAEs为29.6%，其中亚临床甲减占20.4%，甲减占5.1%，甲亢占4.1%，表明PD-1抑制剂相关甲状腺疾病中甲亢、甲减都可发生，甲减最为常见，这与国内外的研究结果相同[1-2]。

ICPis相关甲状腺irAEs常发生在用药的数周到数月内，中位发生时间为18～123天，最早为7天，最晚为3年[6-10]。Lee等[6]研究表明PD-1抑制剂诱发甲亢和甲减的中位发生时间为47d、70d。国产SHR-1210(卡瑞利珠单抗)从首次用药至发生甲状腺功能异常的中位时间为55d[4]。本研究发现PD-1抑制剂相关甲状腺功能异常的中位发生时间为63 d，最早为14 d，最晚为252 d，且78.9%的患者发生在前3个月。表明大多数肿瘤患者经PD-1抑制剂治疗的前几个月较易发生甲状腺功能异常，这提示临床医师在免疫治疗的前几月更应关注甲功变化情况。

本研究发现PD-1抑制剂相关甲状腺功能异常的发生率与年龄、ECOG评分、肿瘤类型及分期、PD-1抑制剂类型、免疫治疗方案无关，与性别有关。部分文献报道ICPis相关甲状腺功能异常好发于女性[11-12]，这与本研究结果一致。表明PD-1抑制剂治疗过程中提高对女性肿瘤患者甲状腺功能改变的关注。

ICPis相关甲状腺irAEs的严重程度不超过Ⅲ级[5, 13]。本研究发现PD-1抑制剂治疗后Ⅰ级甲状腺irAEs的发生率为27.0%，Ⅱ级为16.4%，未观察到Ⅲ级及以上甲状腺irAEs。由此可推测PD-1抑制剂引起甲状腺irAEs大多为Ⅰ级和Ⅱ级，Ⅲ级以上irAEs的发生率较小，这与国内外的研究结果相一致[5, 13]。表明PD-1单抗相关甲状腺不良事件是安全可控的。

大量研究表明TPOAb与ICPis相关甲状腺irAEs有关[7,14-18]。Maekura等[19]研究显示纳武单抗治疗后发生甲状腺irAEs的肿瘤患者中基线TPOAb阳性率为44%，而未发生甲状腺irAEs的患者中基线TPOAb阳性率仅占4%。本研究发现基线TPOAb阳性的肿瘤患者经PD-1抑制剂治疗后更易发生甲状腺功能异常。这提示我们在PD-1抑制剂治疗前监测患者血清TPOAb滴度。

综上所述，PD-1抑制剂相关甲状腺irAEs的发生率较高，与文献报道的相一致[20]。甲减是最常见的不良反应，女性，TPO-Ab阳性的患者为发展为甲状腺功能异常的危险因素，前3个月的发生率较高，但严重程度较轻，治疗过程中无需中断治疗。文献报道免疫联合治疗的毒性远高于单药治疗[21]，本研究尚未收集相关数据，其次可进一步研究TRAb与TGAb在免疫治疗中对甲功变化的影响。

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