卡瑞利珠单抗一线维持治疗局部晚期食管癌的临床研究

张建国，**宏,谭玉敏，任 宇，王 冰，温 馨，刘艳辉，王耀辉,刘 刚

(牡丹江市肿瘤医院,黑龙江 牡丹江 157009)

在全球范围内食管癌发病率居全部恶性肿瘤第 8位，死亡率居第6位。中国是食管癌的高发国家,发病和死亡例数约占全球50%位居世界首位，而且我国的食管癌病理分型90%以上为鳞癌，超过90%的食管癌患者确诊时为中晚期，总体5年生存率仅为5%～7%。近20年来食管癌的综合治疗没有突破性进展，同步放化疗仍是不能手术的局部晚期食管癌的标准治疗，但是根治性同步放化疗后出现局部区域性复发或未控高达50%[1-2],因此亟需寻求局部晚期食管癌新的综合治疗模式，以期提高局控率和远期疗效。

免疫检查点抑制剂(Immune checkpoint inhibitors,ICIs)治疗作为一种免疫治疗,近年来受到全球的广泛关注，肿瘤免疫检查点抑制剂是通过阻止肿瘤激活免疫细胞表面的免疫检査点的蛋白受体，阻止肿瘤细胞免疫逃逸，使自身免疫系统产生抗肿瘤效应。程序性死亡受体1(Programmed death protein-1,PD-1)和程序性死亡受体配体(Programmed death ligand-1,PD-L1)被发现以来,大量的PD-1/PD-L1抑制剂相关的研究很好的推动了肿瘤免疫治疗的快速发展。国内外目前已经有多个针对PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂被批准用于多个瘤种的抗肿瘤治疗，在肺癌、头颈部鳞癌、肾癌、黑色素瘤等瘤种中显示出了较好的抗肿瘤作用。卡瑞利珠单抗(人源化PD-1单克隆抗体)的复发转移食管鳞癌一线治疗及晚期食管鳞癌二线治疗适应症在日前发布的《2022 CSCO食管癌诊疗指南》中被列为I级专家推荐方案,而卡瑞利珠单抗用于局部晚期食管癌同步放化疗后一线维持治疗方面的研究国内外尚未见报道。

基于免疫治疗在晚期食管癌二线治疗中取得的突破性疗效，本研究对于局部晚期不能手术的食管癌在标准的同步放化疗的基础上一线联合卡瑞利珠单抗维持治疗方案,现将研究结果报告如下。

1.1 研究对象本研究项目预先通过了牡丹江市肿瘤医院伦理委员会的审査，选取牡丹江市肿瘤医院于2020年1月至2021年7月间收治的符合研究条件的局部晚期(T3、T4期)食管癌患者63例,以抽签法随机分为同步放化疗+卡瑞利珠单抗维持治疗组(实验组)32例和单纯同步放化疗组(对照组)31例。全组年龄55～82岁，中位年龄67岁；
男性46例，女性17例;鳞癌59例，腺癌4例，临床分期Ⅱ(A、B)期(T3N0M0)8例、ⅢB期(T3N1～2M0,T4aN0～1M0)45例，Ⅳ A期(T4aN2M0,T4bN0～2M0)10例。两组患者年龄、性别、病变部位及大小、病理分型、肿瘤分期、PD-L1表达等分布均衡无统计学差异。见表1。

表1 两组患者的一般情况

1.2 入组标准及排除标准入组标准:局部晚期不能手术或拒绝手术的初治食管癌(TNM分期T3、T4)患者，或者术后局部复发但无远处转移无放化疗史者，同时满足：(1)年龄>20岁；
(2)ECOG评分0～2；
(3)临床分期(AJCC第8版)Ⅱ(A、B)、ⅢB、ⅣA期；
(4)有明确的病理诊断;(5)有明确的可测量病灶；
(6)PD-L1表达不限。排除标准：(1)ECOG评分≥3；
(2)影像学有明显的食管穿孔征像或已有食管穿孔；
(3)心肺肝肾功能差预计不能耐受治疗；
(4)有远处脏器转移；
(5)预计不能按计划完成标准的同步放化疗者。

1.3 治疗方法对照组给予食管及淋巴引流区调强放射治疗(intensity modulated radiotherapy,IMRT)DT 50.4 Gy/28 f+同步化疗;实验组在对照组基础上，同步放化疗结束后给予免疫维持治疗。

1.3.1 根治性放疗 医用电子直线加速器6M-X线调强放射治疗(intensity modulated radiotherapy,IMRT)，放疗靶区范围危及器官剂量限制参考《胸部肿瘤放疗规范和靶区定义》(王维虎主编,2020年3月第一版)，临床靶体积(CTV)由大体肿瘤体积(GTV)进行外扩,近端和远端分别外扩3 cm,水平方向外扩1 cm(胃粘膜区域水平外扩3 cm)，计划靶体积(PTV)为CTV基础上外扩0.5 cm,影像学判定区域淋巴结转移者加淋巴结累及野照射，放疗总剂量为PTV 50.4 Gy/28 f。危及器官放疗剂量限制:肺V20<20%,平均剂量<20 Gy；
心脏V50<40%,平均剂量<34 Gy；
脊髓D max<45 Gy。

1.3.2 同步化疗 洛铂注射液30 mg/m2d1,雷替 曲塞2.5 mg/m2d1,每3周一次，共3个周期，放化疗期间监测患者状态、心电、血象、肝肾功等,必要时对症治疗。

1.3.3 免疫维持治疗 实验组在标准的同步放化疗治疗结束后42 d内，给予卡瑞利珠单抗注射液200 mg d1,每3周一次，共17个周期。

1.4 随访实验组卡瑞利珠维持治疗结束时评价疗效并进入随访。对照组同步放化疗结束后进入观察随访，一年后应用CT、MR及食管镜等检査评价疗效。2组患者均依据WHO实体肿瘤疗效评价标准(RECIST 1.1)评价客观疗效，包括完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)；
依据美国国家癌症研究所(NCI)肿瘤治疗常见不良反应标准(CTCAE 5.0)评价治疗过程中的毒副反应，包括放射性食管炎、骨髓抑制、消化道反应、乏力、放射性肺炎等;依据中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫检査点抑制剂相关的毒性管理指南(2021)评价实验组的免疫相关不良反应,包括免疫性肺炎、心功能、RCCEP、甲状腺功能等。最后将2组数据进行疗效及安全性对照分析。

1.5 统计方法患者基线数据中年龄采用中位数进行汇总分析;统计学分析试验数据采用SPSS 20.0 统计软件进行统计学处理，计数资料以n(%)表示，行卡方检验，以P<0.05判定为具有统计学差异。

2.1 近期疗效63例患者均顺利完成治疗。实验组完全缓解(CR)7例，部分缓解(PR)19例,疾病稳定(SD)6例，疾病进展(PD)0例。对照组CR2例，PR13例，SD6例，PD10例。实验组客观缓解率(ORR)为 81.3%(26/32),高于对照组的 48.4%(15/31)；
实验组疾病控制率(DCR,CR+PR+SD)达100%(32/32)，高于对照组的67.7%(21/31),两组差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者近期疗效比较

2.2 不良反应治疗结束后评价两组患者的安全 性，采用美国国家癌症研究所(NCI)肿瘤治疗常见不良反应标准(CTCAE 5.0)评价毒副反应，中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫检査点抑制剂相关的毒性管理指南(2021)评价免疫相关不良反应。两组患者最常见的不良反应主要为放射性食管炎(100%,63/63)、骨髓抑制(79.4%,50/63)、消化道反应(74.6%,47/63)，两组差异无统计学意义(P>0.05)。实验组免疫相关的不良反应仅见反应性皮肤毛细血管增生症(RCCEP,56.3%,18/32)及甲状腺功能减低(28.1%,9/32)。见表3。

表3 两组患者的不良反应

我国是食管癌高发国家,全球约50%的食管癌 发生在中国。2020年全球癌症统计数据显示，食管 癌在中国恶性肿瘤新发病例数中居第6位,死亡人 数居第4位。与欧美国家不同的是我国食管癌的病 理分型以鳞状细胞癌为主(占90%以上)，而欧美国 家食管癌病理类型主要是腺癌，因此治疗原则及预 后上可能存在差异。

目前手术治疗仍是治愈食管癌最重要手段，但食管癌患者就诊时多为晩期，失去根治性手术切除的机会，只有大约25%的患者初诊时能进行根治性手术。尽管国内外做了多项术前新辅助治疗的尝试获得了阳性结果，但远期生存率却没有取得突破性进展[2-3]。

体外放疗是局部晚期不能手术或拒绝手术患者的主要治疗手段。美国肿瘤放射治疗协作组(Radiotherapy Oncology Group,RTOG)8501研究结果显示:局部晚期不能手术的食管癌患者同步放化疗疗效显著优于单纯放疗，因此目前初治的局部晚期不可手术切除的食管癌的标准治疗仍然是同步放化疗，然而，食管癌的5年总生存率仍然不足25%[4]。

局部晚期食管癌的治疗多年来一直没有突破性进展，标准的同步放化疗2年生存率(OS)仅40%[2]，因此迫切需要新的综合治疗方案来改善局部晚期食管癌的预后。近年来许多国内外学者加入了对肿瘤免疫治疗基础与临床研究，大量的研究表明，免疫治疗作为一种新的药物治疗手段使许多癌种治疗的疗效有了长足的进步，成为肿瘤治疗的里程碑事件,特别是PD-1、PD-L1、CTLA-4等单抗的研发并应用于肿瘤临床治疗，开启了肿瘤免疫治疗的新时代[5]。在肿瘤发生发展的过程中,T淋巴细胞表面的PD-1受体与肿瘤细胞表面过度表达PD-L1配体结合,阻止了T细胞活化和增殖并诱导T细胞凋亡，从而使肿瘤细胞发生免疫逃逸，反向促进肿瘤细胞增殖增长[6-7],免疫检查点抑制剂就是阻止PD-1受体与PD-L1配体结合而发挥特异的抗肿瘤作用。免疫治疗在肺癌、头颈部鳞癌、黑色素瘤、肾癌、淋巴瘤等领域已经取得了很好的疗效,在消化道恶性肿瘤尤其是食管癌的治疗正在探索中。Kudo等[8]报道了纳武利尤单抗治疗64例三线治疗的食管鳞癌患者，中位生存时间10.8个月，0RR 17%,DCR达42%。黄镜等[9]报道了卡瑞利珠单抗单药后线治疗难治性晚期食管鳞癌数据，提示晚期食管癌患者仍可以从卡瑞利珠单抗的后线治疗中获益。卡瑞利珠单抗用于局部晚期食管癌同步放化疗后的一线维持治疗国内外尚未见报道。

对于局部晚期的食管癌患者，顺铂联合氟尿嘧啶同步体部放疗50.4 Gy是指南推荐的标准方案或者选用顺钳联合紫杉醇或多西他赛的方案，二者对于食管鳞癌患者的疗效相当。本研究采取了三种疗法(放疗、化疗和免疫治疗)并用,可能会有副作用叠加的可能，而且近年食管癌患者明显地向高龄化发展,导致患者耐受性下降，故本研究选择了副作用较小的洛钳代替顺钳，雷替曲塞代替氟尿嘧啶,实验证明是可行的。

本研究采用了放疗+同步化疗+卡瑞利珠单抗维持治疗的三联方案治疗局部晚期食管癌,取得了较好的近期疗效,ORR为81.3%(26/32),DCR为100%(32/32),明显高于标准的单纯同步放化疗的48.4%(15/31)及67.7%(21/31),二者均具有统计学意义(P<0.05)，而总体治疗毒性两组无显著差异(P>0.05)。实验组免疫相关的RCCEP是卡瑞利珠单抗特有的不良反应,本研究发生率为56.3%,与文献报道相近,发病均为轻度,小剂量抗血管药物治疗后均可好转,没有中断治疗计划。甲状腺功能减低(9例,发生率28.1%),均为轻度，经甲状腺素补充治疗后未影响后续抗肿瘤治疗。

综上所述,尽管本研究病例数较少，观察时间较短，但还是看到了局部晚期不能手术的食管癌患者应用标准的同步放化疗后加卡瑞利珠单抗一线维持治疗在没有明显增加副作用的前提下获得了良好的近期疗效,有望看到远期疗效的进一步提高,值得临床进一步观察远期疗效及多中心大样本临床研究，进一步探索该方案的有效性和安全性。期待该方案能够成为局部晚期食管癌的新标准治疗。

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