右美托咪定非静脉途径用药的临床研究进展

刘 欣，邓旭江，曾 文，陈 丽

（1.赣南医学院2020级硕士研究生；
2.赣南医学院2019级硕士研究生；
3.赣南医学院第一附属医院麻醉手术中心，江西 赣州 341000）

右美托咪定（Dexmedetomidine，Dex）于1999年首次被批准可用于成人重症监护室（ICU）机械通气患者的镇静。目前，Dex在围麻醉期间已经得到了广泛应用。作为一种新型的α2肾上腺素能受体激动剂，对于激动中枢、周围神经系统和其他器官组织的α2肾上腺素能受体具有高度选择性，在镇静、镇痛、抗焦虑及抗交感等方面具有独特的优势。静脉注射是Dex最常用的给药途径，其分布半衰期约为6 min，消除半衰期为2 h左右［1］。但静脉给药需建立静脉通路，对于静脉穿刺困难或者难以配合开放静脉通路的特殊患者，静脉给药存在一定难度。同时，静脉注射Dex易发生一过性的高血压、低血压、严重心动过缓，造成循环波动，长时间输注还可能使患者苏醒期延长［2］。近年来，Dex非静脉途径用药日益受到人们的重视，但该方法属于超说明书用药。目前主要的非静脉途径用药方式有：口服给药、肌肉注射、经口颊黏膜以及经鼻给药等，其特点主要有操作简便、起效平稳，无需静脉通路。然而，Dex不同的非静脉给药途径也具有各自的临床适应症和特点。因此，本文就Dex各种非静脉给药途径的优势、不足等方面的临床研究进展进行综述，以供更加合理、安全的临床应用提供参考。

Dex肌肉注射后由局部毛细血管吸收入血，经血液循环到达靶器官发生作用。成人单次肌肉注射2 μg·kg-1Dex后（15.0±3.3） min起效，达峰时间为（30.5±7.6） min，半衰期为（2.5±0.6） h左右，生物利用度高达96%左右［3-4］。MASON K P等［5］的一项回顾性研究表明，肌肉注射Dex可以安全有效的应用于儿童脑电图检查时的镇静，2.7 μg·kg-1Dex肌肉注射镇静成功率高达98.1%。并且，一份系列病例报告指出［6］，对于需要紧急程序镇静的特殊儿童，肌肉注射Dex是可行的，4 μg·kg-1Dex肌肉注射后起效快速，作用时间长达135 min左右。此外，AMBESH S P等［7］的随机对照研究结果发现，拔出气管导管前30 min接受肌肉注射2 μg·kg-1Dex的患者不仅苏醒期的血流动力学更平稳，应激反应水平更低。而且，术后止痛需求和不良反应发生率也有显著的改善，对麻醉恢复时间也无明显影响。由此可见，肌肉注射Dex操作简便，生物利用度高，不良反应少，是除静脉注射外的另一种安全、有效的给药途径。但梁晓丽［8］研究也指出，成年患者大剂量肌肉注射Dex后易和静脉注射Dex一样出现低血压、高血压、窦性心动过缓，同时还可能出现镇静过度，延长苏醒时间等不良反应。因此，在临床应用中应慎用高剂量的Dex肌肉注射。除此之外，肌肉注射也是一种侵入性操作，伴有注射痛，对于患儿并非最佳选择。

口服给药相较于静脉注射，其给药方式无痛、易操作、患者耐受性好。研究表明，约有65%的患儿在术前出现焦虑症状［9］。严重的术前焦虑可能会导致不良事件，例如麻醉诱导困难，术后谵妄、苏醒期躁动发生率增加，术后患儿心理和行为出现变化等［10］，因此，改善患儿术前焦虑状态至关重要。目前，更多地采用非静脉途径来缓解患儿术前焦虑，其中口服给药是最容易被儿童接受的镇静方式。虽然有研究表明口服Dex的有效生物利用度仅为16%［11］，但与咪达唑仑苦涩的口味不同，Dex无色无味，适合于口服给药。陆敏等［12］进行的一项随机对照研究，对比了患儿对口服Dex和咪达唑仑的接受度，结果发现，Dex组无1例患儿将药物吐出，而咪达唑仑组在添加了苹果汁混合服用的情况下还有20%的患儿表示不能接受药物的味道。此外，SAJID B等［13］选取了80例1～6岁术前焦虑高风险需要程序性镇静的患儿，观察口服Dex和咪达唑仑的镇静效果，结果显示，口服4 μg·kg-1Dex或口服0.5 mg·kg-1咪达唑仑均可有效缓解患儿焦虑情绪，但Dex组的术后躁动发生率较咪达唑仑组显著降低。口服给药这种方式极大的减轻了注射给药给患者造成的痛苦，患者更易配合。然而，因肝首过效应的存在，Dex通过口服途径起效缓慢，且通常需较大剂量，可能会由此增加患者的医疗支出及不良反应的发生率。并且，对于吞咽困难的患者或者喂药困难的患儿，口服给药可能难以完成。

经口腔黏膜透皮给药，药物直接被口腔黏膜或舌下组织吸收，具有起效快、生物利用度高等优点。Dex口腔黏膜给药的生物利用度可达82%，起效时间约7.8 min，1.5 h血药浓度达最大值［4］。国内一项研究探讨了术前经口腔黏膜给予Dex在扁桃体腺样体手术围麻醉期的镇静效果，研究共纳入80例患儿。结果显示，术前60 min经口腔黏膜给予2～4 μg·kg-1Dex，其OAS/S（镇静程度）、入室父母-儿童分离满意度以及诱导期面罩和七氟醚接受度评分明显升高，拔管前SAS（躁动程度）评分明显降低［14］。由此可见，经口腔黏膜给予2～4 μg·kg-1Dex可在患儿入室时安全有效地提供满意的镇静深度，缓解术前焦虑情绪，降低苏醒期躁动的发生率。CITROME L等［15］对380例患有精神分裂症或分裂情感障碍的成年人进行了一项随机安慰剂对照实验，发现舌下Dex能有效减轻与精神分裂症或分裂情感障碍相关的急性躁动症状。尽管有许多的研究表明Dex口腔黏膜给药是安全有效的，仍需警惕其不良反应的发生。PRESKORN S H等［16］的一项研究发现，有部分双相情感障碍的患者在接受了舌下Dex治疗后发生了嗜睡、口干、低血压和头晕等不良事件。此外，与口服给药一样，经口腔黏膜给药无法个体化、精准化用药，镇静效果不易控制。并且，还有相关文献报道相同剂量下Dex经口腔黏膜给药的镇静效果不及经鼻给药［17］。Dex口腔黏膜给药生物利用度为82%，经鼻给药生物利用度为65%［11］，理论上经口腔黏膜给药产生的镇静效果应优于经鼻给药，但结果却相反。产生这种反差的原因可能是经口腔黏膜给药时存在吞服药物的现象，从而导致药物吸收量减少，生物利用度降低。CIMEN Z S等［18］研究发现，1 μg·kg-1Dex经口腔黏膜给药后平均只有56%被吸收了，很大一部分都被受试者吞咽了。近年来，ALLAM A A等［19］开发了一种Dex口腔黏膜凝胶贴。这种凝胶贴是一种以溶液状态给药后，然后在口腔内发生相变，由液态转化成半固体凝胶的制剂。它可以延长Dex在患者口腔的滞留时间，从而提高生物利用度。在动物实验中，他们发现Dex口腔黏膜凝胶贴可达到与静脉给药同样的药效，并且无心率减慢、血压降低等不良反应发生。目前，这种凝胶贴还在临床试验阶段，因此，其有效性和安全性有待进一步研究。

经鼻给药，与经口腔黏膜给药一样，无肝脏的首过效应，安全无创，给药便捷。经鼻用药主要有两种方式：滴鼻和经鼻喷雾给药。注射器滴鼻装置较为简便，但滴鼻时可能会因药物从后鼻腔流下导致呛咳等，此外，过量的药物也可能从口咽部丢失，进而降低药物的生物利用率和镇静效果。喷鼻则是通过雾化装置给药，将药液转化为直径为30～100 μm的雾化小液滴后均匀的喷洒在鼻腔黏膜上。该方式在增加药物分布面积的同时避免了药物溢出的风险以及经口咽部丢失的可能。进而提高了药物吸收量，改善了生物利用度。但最近研究表明［20］，雾化和滴鼻剂具有相似的生物利用度，Dex镇静的成功率并不受经鼻给药方式的影响。并且，大量临床研究发现，Dex无论是经鼻腔滴注还是经鼻喷雾给药均是一种安全可靠、效果确切的非静脉给药方法［21-23］。

4.1 Dex经鼻给药术前镇静作用 多项研究证明，麻醉诱导前经鼻给予适量的Dex能有效缓解患者焦虑症状。并且，与其他术前镇静药物相比，术前经鼻使用Dex在儿童与父母分离时可提供更令人满意的镇静作用，同时还具有镇痛，降低术后谵妄、恶心呕吐的发生率等作用［24］。BROMFALK A等［25］通过对比口服0.5 mg·kg-1咪达唑仑、口服4 μg·kg-1可乐定、鼻内2 μg·kg-1Dex三种术前用药方案对学龄前儿童术前焦虑和镇静的影响，结果显示，与口服给药（咪达唑仑和可乐定）组相比，鼻内给药Dex组的患儿不仅依从性最好，且Ramsay镇静评分也是最高的。SHETA S A等［26］则分析了鼻内咪达唑仑和鼻内Dex两种不同术前镇静方式对接受牙齿修复术治疗患儿的镇静效果。结果亦表明，Dex组无论是镇静效果还是使用面罩麻醉诱导时的依从率（Dex组80.6%＞咪达唑仑组的58.3%）方面均优于咪达唑仑组。

4.2 Dex经鼻给药对麻醉期的影响 麻醉及手术过程中，患者处于如气管插管、手术刺激、切口疼痛等较强的应激状态中。患者在这种状态下体内的儿茶酚胺、糖皮质激素、热激蛋白等物质增多，从而升高血压、加快心率、增加耗氧，导致心肌缺血的发生率升高，进而影响患者预后［27］。NIYOGI S等［28］研究发现鼻内Dex像静脉注射Dex一样，也可减轻喉镜和气管插管导致的血流动力学应激反应。LU C等［29］也发现在支撑喉镜悬吊术麻醉诱导前45～60 min经鼻给予1 μg·kg-1Dex，患者在气管插管时和拔管后出现心动过速和高血压的概率显著降低。此外，BI Y M等［30］进一步发现在支气管镜气道异物清除手术前25 min经鼻给予1 μg·kg-1Dex后，术中喉痉挛、屏气、咳嗽等并发症发生率明显更低，并且，它还可在不延长恢复时间的情况下减少术后的躁动。经鼻Dex作为一种镇静药物不仅对患者围手术期焦虑情绪起到缓解作用，还在麻醉以及手术过程中对应激反应起到抑制作用，维持术中血流动力学稳定。

4.3 Dex经鼻给药对苏醒期的影响 苏醒期躁动是全麻后的常见并发症之一，发生率为10%～80%［31］。苏醒期躁动会增加气道高反应性、呕吐、误吸等风险，不利于患者的术后恢复。咪达唑仑、瑞芬太尼、舒芬太尼、氯胺酮等均已被研究用来降低患者苏醒期躁动的发生，但是这些药物使用不当易出现呼吸抑制［32］。一项荟萃分析证实，Dex与上述药物相比，其镇静效果更强，且无呼吸抑制作用，在预防苏醒期躁动方面有其独特的优势［32］。目前，文献报道的Dex经鼻给药预防苏醒期躁动的给药时机、剂量等并不一致。选取的给药时间点有麻醉诱导前30 min、诱导后即刻、建立人工气道后和手术结束前30 min，最小剂量为0.3 μg·kg-1，最大剂量为2 μg·kg-1，结果均证实经鼻应用Dex对苏醒期躁动有预防作用，且不延长拔管时间［33-36］。总之，Dex经鼻给药降低患者全麻术后苏醒期躁动发生率已被证实，但Dex的最合适时机与给药剂量仍有待进一步研究。

4.4 Dex经鼻给药在手术室外的应用 成人上消化道内镜检查时常伴有疼痛与不适感，患者在进行检查时往往会产生恐惧、焦虑、不适和血流动力学波动等问题，进而影响检查的进行。镇静药物的使用可缓解上述问题的产生，有利于内镜检查的顺利进行。CHEUNG C W等［37］研究发现，上消化道内镜检查前1 h鼻内使用1.5 μg·kg-1Dex在减少患者镇静药物丙泊酚和芬太尼用量的同时又提高了临床镇静效果。另外，儿童接受某些辅助检查和操作时，常难以配合，为了保证检查和操作的顺利进行，需要对其进行镇静麻醉。多项研究发现，Dex经鼻给药可为小儿脑电图、CT、MRI、肺功能、听觉测试等检查提供良好的镇静效果且无明显不良反应［38-40］。TU H Y等［39］荟萃分析研究结果发现，儿童超声检查时Dex经鼻给药的有效、安全剂量为2.5 μg·kg-1。LI S等［41］采用了一种偏置硬币设计的上下顺序的研究方法计算出经鼻Dex用于儿童肺功能测试的95%有效剂量为2.64 μg·kg-1。此外，LIU H等［42］的报道提出儿童脑电图检查时经鼻应用Dex 90%有效剂量为3.28 μg·kg-1。因此，不同的检查所需的Dex经鼻给药的剂量各不相同，对于手术室外不同的检查Dex经鼻给药的镇静剂量仍需进一步精确化研究。

鼻内Dex的镇静效果是确切的，但其通过何种通路进入中枢神经系统而发挥作用尚存在争议，故仍需警惕其不良反应的发生。PATEL V J等［43］的一份病例报告指出，1例41 kg、11岁女童行膀胱尿道造影术，鼻腔滴入100 μg Dex镇静，2 h后（药物的半衰期已过）患儿出现严重心动过缓和血管迷走性晕厥。作者分析其缘由，考虑是因为一部分药物穿过筛板进入大脑，导致晕厥和心动过缓的延迟发作。因此，在鼻内使用Dex的情况下最好要保持超过2 h的延长恢复/观察时间。此外，对于＞65岁的老年患者，有研究表明，经鼻使用Dex血流动力学波动过大，严重持续低血压的发生率较高，不适合常规临床应用［44］。BARENDS C等［44］对40例＞65岁的老年受试者进行了一项随机双盲单递增剂量队列研究，将老年受试者随机分为4组，分别经鼻滴入0.5 μg·kg-1、1 μg·kg-1、1.5 μg·kg-1、2 μg·kg-1的Dex，结果发现，40例受试者其中有15例老年受试者的收缩动脉血压下降超过30%，其中还有11例持续时间超过5 min。与此同时，这4组受试者每组分别有10%、20%、50%和30%的受试者平均动脉压下降30%且持续5 min以上。由此可见，对于＞65岁的老年患者，临床工作中应尽量减少Dex经鼻给药。若经鼻使用Dex时也应注意血流动力学的监测，必要时给予药物纠正。

综上所述，大量的研究都表明了非静脉途径应用Dex的安全性及有效性。在当今舒适化医疗的大环境下，Dex所具备的多途径给药优势，有助于缓解患者整个就医过程的紧张、焦虑以及疼痛等不适感。麻醉科医师应充分了解各种给药途径的临床特点和优势，结合患者具体情况，选择最为合适的给药方式和药物剂量，减轻患者焦虑，预防术前、术中及术后的不良反应。但目前对于Dex非静脉给药途径在不同年龄应用剂量、时间尚未形成共识，需待进一步的研究。

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