周华东 贝 宏 韩 庆 王 海
(1.浙江衢化氟化学有限公司, 浙江 衢州 324004；
2.浙江凯圣氟化学有限公司，浙江 衢州 324004)
含氟芳香族化合物应用广泛，主要用作医药、农药、染料、液晶等精细化工产品的重要中间体。含氟芳香族化合物的独特性能来源于氟元素，由于氟原子的半径小，它具有很大的电负性，因此形成的C—F键的键能远大于C—H键的键能，氟原子的引入明显增强了芳香族化合物的热稳定性。当氟原子被引入至含氟芳香族化合物时，它的电子效应不仅改变了化合物分子内部电子云密度的分布，而且还影响含氟芳香族化合物内部结构的酸碱性，提高其对细胞膜的脂溶渗透性和溶解度，促进活性成分在体内的吸收和递送，生理活性增加。因此，含氟芳香族化合物可用作医药，具有用量少、毒性低、药性高、新陈代谢强的特点。在芳香族化合物上引入氟原子的方法有多种，就含氟芳香族化合物合成方法及其最新研究进展进行总结，并对不同合成方法进行比较和评价。
含氟芳香族化合物可以通过多种方式合成，主要包括直接氟取代反应、重氮化反应和卤素交换反应。用氟气直接对芳烃进行取代，反应会非常剧烈和危险，极其不易控制，该方法不具备合成含氟芳香族化合物的足够选择性。氟气一般通过氮气稀释变成氟氮气，采用XeF2或XeF4作为氟化剂，在极低的温度下通入芳烃的惰性溶剂中反应。重氮化反应即Balz-Schiemann法[1]，首先形成芳香族化合物的氨基重氮盐，再将重氮盐引入氟形成氟化重氮硼酸盐、氟化重氮磷酸盐和氟化重氮硅酸盐，氟化重氮硼酸盐在氟化钠或铜盐存在下可以通过加热制备含氟芳香族化合物。卤素交换反应，又称Finkelstein卤素交换反应[2]，是指芳香族化合物分子中的卤素取代基或其他取代基被氟原子取代。该反应早在1936年就被发现，用无水氟化钾或氟化氢作为氟化剂，取代芳香族化合物中另一个卤素取代基或除氢形成相应的含氟化合物。
1.1 直接氟取代反应
氟气(F2)化学性质十分活泼，具有极强的氧化性，大多数有机化合物与氟气反应会释放大量的热量，导致燃爆。为了提高氟气贮存和反应的安全性，需降低氟气的化学活性，因此需要用惰性气体如N2来稀释F2。Zhou[3]提出采用氟气体积分数为15%～20%的氟氮气体直接氟化合成氟苯的工艺。氟气与苯的氟化反应在微反应器中进行，反应温度为60 ℃，所生成的产物收集在不锈钢圆筒中。将包含氟苯产物的混合物进料至冰水中以除去副产物氟化氢，相分离后，精馏得到纯度为99.9%(气相色谱法分析)的氟苯。Zhou等[4]也提出使用包含F2的氟化气体制备苯甲酸次氟盐(hypofluorite)衍生物的新工艺，具体制备工艺：将200 g 2-硝基苯甲酸溶解在200 mL CH3CN中(不会被氟化，因为苯甲酸衍生物具有更高的反应性)，在室温下，向反应混合物中通入68.4 g氟氮气(氟气体积分数为20%)，经热解、分离获得苯甲酸次氟盐衍生物。F2/N2作为亲电试剂向芳香族化合物引入氟原子，但F2毒性大、反应剧烈等性质限制了其应用。
桑福德等[5]采用磺酰氟(SO2F2)作为氟化试剂合成了5-氟-6-苯基吡啶甲酸异丙酯，试验在手套箱内进行，具体氟化方法：在烧杯中加入0.050 mmol 5-氯-6-苯基吡啶甲酸异丙酯、0.125 mmol四甲基铵2,6-二甲基苯酚盐和0.200 mmol磺酰氟，再加入溶剂DMF后密封反应，在室温搅拌反应24 h后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，并加入内标液4-氟苯甲醚。粗制反应混合物经19F NMR(核磁共振氟谱)和GC-MS(气相色谱-质谱)分析，表明5-氟-6-苯基吡啶甲酸异丙酯的收率为98%。
1.2 重氮化反应
重氮化反应包括Balz-Schiemann法和HF-重氮化法，通常分两个阶段进行：先重氮化反应，接着氟代脱重氮化。使用氢氟酸这一途径即HF-重氮化法要求特殊装置并且应用范围有限，因为它仅适合于对氟化氢稳定的底物。在无水氢氟酸中使用亚硝酸钠将苯胺重氮化，所得的氟化芳基重氮盐经受热分解处理获得氟代芳香族化合物。该反应可用于简单的氟代芳香族化合物的合成，不适合于具有化学不稳定基团(腈、酮等)的氨基芳烃的合成，并要求特殊装置。
苗雨等[6]提出可以通过在无水氢氟酸中将苯胺加以重氮化，并使所得的氟化芳基重氮盐经受热分解处理获得氟代芳香族化合物如氟苯、3-氟代甲苯。对氟甲苯的合成方法：将50 g对甲苯胺溶解于100 g二甲苯中待用，将500 mL塑料反应釜冷冻降温至-10 ℃，反应釜中加入150 g无水氟化氢，于-10～-5 ℃下缓慢滴入上述甲苯胺/二甲苯溶液，滴加完毕后，反应液中继续加入32 g亚硝酸钠固体，进行重氮化反应。反应完毕后继续搅拌15 min，反应液静置30 min，将静置后的下层重氮液转移至冷冻的高位槽中保存，待用。反应釜内剩余的有机相搅拌升温至30～35 ℃，升温后向有机相中缓慢滴加上述冷冻的重氮液进行分解反应。分解反应后的反应液降温至15 ℃以下，使反应液分层，将上层的有机相水洗，氨水中和，共沸脱水至无水分逸出，常压精馏分离，收集115～117 ℃馏分，得到对氟甲苯46.1 g，收率为89.8%。
另一种重氮化方法是在含有盐酸和亚硝酸钠的水介质中进行，该氨基芳烃的重氮化所形成的氯化芳基重氮盐可溶于该介质，添加四氟硼酸钠或氟硼酸的水溶液会导致所形成的四氟硼酸重氮盐沉淀。芳烃重氮盐被其他官能团如卤素、羟基和氰基取代，称为Sandmeyer型反应[7]，并已广泛应用于研究和工业生产。张国富等[8]采用原料3-氯-4-氨基三氟甲苯与盐酸、亚硝酸钠进行氨基重氮化反应后，加入氟硼酸生成氟硼酸重氮盐，经热裂解制得产物3-氯-4-氟三氟甲苯。具体制备方法：在1 000 mL反应瓶中加浓盐酸165 mL(含HCl 2 mol)，搅拌滴加3-氯-4-氨基三氟甲苯196 g，45 ℃加热至溶液完全混溶，然后冷却至0 ℃，滴加1.1 mol亚硝酸钠与100 mL水的溶液，滴加过程中保持温度不超过5 ℃，用碘化钾-淀粉试纸检测终点，得到芳胺重氮盐。另用烧瓶配置氟硼酸溶液，取114 g氟硼酸溶于200 mL的水中至完全溶解，冷却至0 ℃，在搅拌下倒入制好的冰冷的上述芳胺重氮盐中，充分搅拌10 min后抽滤晾干，真空干燥，得到芳胺氟硼酸重氮盐。将所得的275.5 g芳胺氟硼酸重氮盐和100 g C276哈氏合金颗粒加入至3 L烧瓶中，搅拌加热至200 ℃进行热解15 min，热解过程中用冷凝器进行冷凝并收集馏出物，BF3用热水吸收，生成的氮气排入空气中，馏出物用50 mL饱和氯化钠溶液清洗2次，再用无水硫酸钠干燥后进行常压蒸馏，收集134～138 ℃馏分产品，得无色透明液体175.12 g，收率为88%。
卤化重氮化代表了一种重要的有机转化，并且在催化剂Cu(I)存在下通过重氮盐中间体将芳胺转化为芳基卤化物。Ghigo等[9]提出了一种芳香胺通过重氮盐转化带有C—CF3芳烃的方法，采用甘油、卤化有机物和无机盐的深度共溶溶剂，作为绿色还原芳烃重氮盐的有效溶剂，在无金属基催化剂存在的条件下、在室温和短时间内反应，无需色谱分离即可获得纯目标产物。
芳香胺重氮化合成含氟芳香族化合物也有其缺点，如芳环上带有磺酸基时，芳基重氮氟硼酸盐很难在反应介质中沉淀出来，有时重氮化反应十分剧烈会产生大量的焦油。为了最大程度地减少焦油的形成，Laurent[10]提出在三氟化硼源的存在下氨基芳香族化合物在有机介质中与亚硝化试剂反应，所获得的重氮盐在反应介质进行热处理，从而通过该重氮盐的分解直接获得氟代芳香族化合物，而不需要对该重氮盐进行中间体分离。该文献公开的间氟代甲苯具体制备方法：-15 ℃的温度下，在装有回流冷凝器、热电偶和搅拌系统的三颈圆底烧瓶中，将间甲苯胺混合液(混合物，溶剂为邻二氯苯)缓慢滴入BF3·Et2O中，然后在该温度下缓慢滴入亚硝酸叔丁酯混合液(混合物，溶剂为邻二氯苯)，100 ℃加热反应17 min，经气相色谱法(GC)和19F NMR测定，反应产率为60%。Zhang等[11]提出了一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，具体合成步骤：1)将3,4-二氯-6-硝基甲苯、季铵盐催化剂、环丁砜和氟化钾反应得到第一中间体；
2)将第一中间体进行加氢催化反应，得到第二中间体；
3)将第二中间体与氟化试剂反应成盐，再与亚硝酸钠水溶液重氮化反应，得到重氮盐；
4)将重氮盐高温裂解得到2,4,5-三氟甲苯；
5)将2,4,5-三氟甲苯依次进行卤化、氰化和水解反应，得到2,4,5-三氟苯乙酸。该方法原料易得，成本较低。
近年来，光催化下的氟化反应因其具有反应条件温和、污染小等优点引起了广大科研工作者的关注。Yang等[12]使用低极性或非极性溶剂改善芳基重氮四氟硼酸盐的热解和光解，从而在低温或可见光照射下实现有效氟化。氯苯和己烷作为反应的溶剂，从相应的重氮四氟硼酸盐得到芳基氟化物，用四氟硼酸或四氟硼酸钠将重氮盐溶液转变成四氟硼酸重氮盐，加热与可见光照射相结合有利于芳基重氮四氟硼酸盐的转化。
1.3 卤素交换反应
卤素交换反应是通过氟化物取代卤原子，该交换法高度适合于吸电子基位于该卤素的邻位和/或对位的氯化(或溴化)底物。相对于Balz-Schiemann氟化法，该方法具有原料来源广、工艺简单、易于工业化等优点。
卤素交换氟化方法合成含氟芳香族化合物虽然仅有短短几十年时间，但近年来得到了巨大的发展，并很快代替重氮化方法成为合成含氟芳香族化合物的主要工业化方法。田瀚卿等[13]采用氟化钾、苯甲腈及甲苯，在机械搅拌下加热，回流，分水，待无水分分离出后打开分水器开关加热至185 ℃除去甲苯，待无甲苯蒸出后氮气保护降温至室温转入高压釜，并加入3,5-二氟氯苯、四(二乙胺基)溴化鏻及硝基苯，升温反应，常压精馏得到均三氟苯，收率为70.1%。毛联岗等[14]在装有分水器的反应瓶中依次加入氟化钾、2,4-二氯硝基苯、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、甲苯，升温搅拌回流分水，待分水结束，打开分水器开关，升高温度将甲苯完全蒸出，稍冷，将反应混合物转移至反应釜中，然后加入PEG 6000、催化剂，升温至140 ℃反应，反应1.5 h后，用精馏柱收集2,4-二氟硝基苯粗品，得到的粗产品经二次精馏得到纯度为99%的2,4-二氟硝基苯产品，收率为93%。通过该方法能将廉价易得的多氯代芳烃底物一步转化为多氟代芳烃，为具有广泛用途的结构多样的多氟代芳烃类化合物的制备提供了一种高效的方法。
由于卤素交换反应通常在几乎无水的条件下进行，而KF在溶剂或反应物中的溶解度又太小，反应大多是在固-液相界面上进行，KF的粒度大小以及表面状态就成为氟化反应速率的重要影响因素。李斌栋等[15]提出以KF·2H2O作为原料，利用微波加热干燥技术制备活性无水KF，可制备结构疏松、比表面积较大的无水KF。以此活性无水KF为原料合成氟代硝基苯，具体合成步骤：向带有微波发生器的反应器中加入预先干燥过的无水KF 5.8 g，PEG-200 0.58 g，硝基苯15 mL和对氯硝基苯7.88 g，充入氮气，微波作用下200 ℃搅拌反应1 h后停止反应，冷却至室温，过滤出无机盐，滤液进行GC分析，转化率为100%，氟代硝基苯的产率为91.1%。该方法采用微波发生器在反应器内部辐射加热替代传统的在反应器外部加热的方法，有利于提高效率。采用密闭的方法防止空气氧化，减少了产物的高温焦化。反应中增加氮气的压力可以加大反应速率，采用过滤回收副产物，精馏后液相相转移催化剂和溶剂循环套用，通过补加反应物和氟化剂可以循环使用。与以往的固体相转移催化剂采用水相结晶回收的方法相比，本方法无废水产生、成本降低。此外，微波干燥技术还可用于其他氟化试剂的干燥与活化，这些试剂包括氟化钠、氟化铯等。
卤素交换反应通常采用高沸点液体作为溶剂，以相转移催化剂进行催化反应，反应温度通常在200 ℃。姜鹏等[16]使用镍催化剂，在季铵盐的存在下，用无机氟化物取代氯化物，在较低温度下完成反应获得氟化物。所用试剂易得，催化剂合成简单，操作简便，反应温度低，反应收率高，用时少，后续步骤简单。对氟硝基苯具体合成工艺：将0.52 g二氯二-(二环己基膦)合镍加入250 mL三口瓶中，再加入2.36 g对氯硝基苯，40 mL脱氧二甲基甲酰胺(DMF), 氮气保护下开动搅拌，使物料溶解，而后再加入l.74 g氟化钾和0.24 g季铵盐(四丁基氟化铵)，开动搅拌，氮气保护下加热至微沸(150 ℃)，在此温度下维持8 h后自然冷却至室温。过滤固体，液体减压蒸馏，回收溶剂DMF，得产品对氟硝基苯1.77 g，收率83.7%。
邓忠汉等[17]公开了一种合成2,6-二氟吡啶的方法，具体合成工艺：在反应釜中加入固体2，6-二氯吡啶，启动电加热升温至90 ℃，使体系完全融化，保温。开启机械搅拌，随后一次性加入氟化钾和催化剂。打开循环水，继续启动电加热，逐渐升温至160 ℃，引发反应。保温反应10 h，冷却后，加入蒸馏水，分层得水相和有机相。水相经蒸馏除水后，得到氯化钾盐副产物，有机相转移至蒸馏瓶中，微减压蒸馏收集124～126 ℃馏分，得到2,6-二氟吡啶，分离收率为94%。经气相色谱检测，2,6-二氟吡啶的含量为99.3%。
尽管氟化杂环化合物非常重要，但迄今此方面的合成例子较少。Avagyan等[18]报道了一种合成4,7-二氟-1,10-菲咯啉-2,9-二羧酸二酰胺的有效方法，以4,7-二氯-1,10-菲咯啉-2,9-二羧酸作为前体，无水二甲基亚砜为溶剂，氟化铯作氟化剂，将混合物加热至80 ℃并搅拌均匀，反应完成后将混合物倒入冰水中，然后用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥，浓缩，并通过柱色谱法纯化。
天然的含氟芳香族化合物在自然界中很少见，只能通过化学方法合成，尚未将含氟芳香族化合物描述为天然产物。相比之下，许多合成的含氟芳香族化合物可以是微生物酶的底物，特别是加氧酶微生物，并被转化为以前未有的含氟化合物，该含氟化合物结构还可进一步通过其他酶系统或通过化学手段进一步改造。微生物酶促反应可合成多功能分子、新型手性和非手性聚合物的单体、手性中间体和一些杂环和α-氨基酸分子。野生型和突变型微生物菌株已被用于将一些含氟芳香族化合物生物转化为新型氟化产品，如氟酚类物质。Ribbons等[19]描述了微生物酶促转化合成含氟芳香族化合物，并指出酶促生物转化的巨大潜力。随着对高效手性分子合成需求的增加，可通过恶臭假单胞菌JT 103突变株合成手性分子。Rossiter等[20]报道了微生物酶促转化合成氟化3,5-环己二烯-顺式-1,2-二醇-1-羧酸酯的4种异构体和氟苯甲酸酯的3种异构体。
芳香族有机氟化物由于其独特的特性，在医药、农药中具有重要意义，开发的品种也越来越多，其合成方法是目前有机合成的热点之一。芳香族有机氟化物可以通过多种途径合成得到，国内外已有许多这方面的报道。芳香族化合物的氟化方法主要有氟取代法、Balz-Schiemann法、Finkelstein法等，如上所述，芳香族有机氟化物各种合成方法均有其优缺点，寻找和开发新的氟化反应面临挑战，尤其是高效催化剂和氟化剂的开发。寻找反应条件温和、选择性高、污染小的工业化合成方法，也是有机氟化学研究的重要课题。
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