范锋 郭新宾 徐浩文 权涛 袁永杰 魏森 李冬冬 张松 付宇 管生
血流导向装置Pipeline密网支架是一种由75%的镍铬合金及25%的铂丝线构成的带网孔的管型装置，可以通过改善载瘤动脉的血流动力学达到解剖学治愈的效果[1]。虽然美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)于2011年批准的Pipeline栓塞装置(Pipeline embolization device,PED)适用范围仅为颈内动脉段大动脉瘤，但随着临床工作的进展，已有研究结果表明，对于超适应证的非颈内动脉段动脉瘤，PED同样安全有效[2-4]。本研究分析应用Pipeline密网支架治疗颅内动脉瘤患者的临床资料，以颈内动脉瘤为参考，评估其在治疗大脑前动脉、前交通动脉、大脑中动脉及椎-基底动脉瘤等非颈内动脉瘤时的安全性和短期有效性。
1.1 对象
回顾性连续纳入自2015年1月至2020年2月经郑州大学第一附属医院神经介入科应用PED治疗的125例(共127个动脉瘤)颅内动脉瘤患者，其中男40例，女85例；
年龄21～82岁，平均(55±12)岁；
未破裂动脉瘤120个，破裂动脉瘤7个。根据动脉瘤的位置将患者分为颈内动脉瘤组(87例共89个动脉瘤)和非颈内动脉瘤组(38例共38个动脉瘤；
包括大脑前动脉、前交通动脉、大脑中动脉和椎-基底动脉)。本研究方案符合《赫尔辛基宣言》原则，且已通过郑州大学第一附属医院伦理委员会审核批准(伦理号：KY 2018-098-02)。
纳入标准：(1)经DSA证实的颅内动脉瘤，包括大型或巨大型动脉瘤、宽颈动脉瘤、串联多发动脉瘤、梭形动脉瘤、夹层动脉瘤；
(2)采用PED置入治疗。
排除标准：(1)血管通路严重迂曲；
(2)抗凝、抗血小板聚集治疗禁忌证及对对比剂过敏者；
(3)严重心脏功能或肝、肾功能障碍者。
1.2 资料收集
收集并比较两组患者的基本资料和临床资料，包括性别、年龄、高血压病、糖尿病、高脂血症、吸烟，以及动脉瘤部位、最大径(指瘤颈中点至动脉瘤瘤顶的最大距离[5])及瘤颈大小、手术方式、手术结果(术后即刻疗效)、围手术期并发症发生情况及术后随访结果等。
高血压病诊断标准：有高血压病史，或住院时符合《中国高血压防治指南(2018 年修订版)》[6]标准。糖尿病诊断标准：有糖尿病史，或住院时符合《中国2型糖尿病防治指南(2020 年版)》[7]标准。吸烟定义为吸烟量≥1支/d，且持续时间超过1年[7]。饮酒定义为饮酒精量男性超过40 g/d，女性超过20 g/d，且持续时间超过5年[8]。
1.3 血管内治疗方法
患者取仰卧位，经口气管插管或喉罩置入全身麻醉，常规双侧腹股沟区消毒铺巾。采用改良Seldinger技术穿刺股动脉置入8 F动脉导管鞘，如需填塞弹簧圈，同法对侧股动脉置入5 F动脉导管鞘。穿刺成功后经静脉推注肝素(50～60 U/kg体质量)使全身肝素化。所有患者术前常规行全脑血管造影及患侧三维旋转重组，精确测量动脉瘤大小、瘤颈宽度、载瘤动脉远近段血管直径。5 F多功能导管(美国EV3公司)配合0.035英寸(0.089 cm;长150 cm)泥鳅导丝(日本泰尔茂公司)，将8 F Envoy指引导管(美国强生公司)置于患侧颈动脉或椎动脉颈段，将5 F或6 F Navien导管(美国美敦力公司)经指引导管尽可能高地置入目标血管。配合0.014英寸(0.036 cm；
长200 cm)微导丝(美国史赛克公司)将Marksman微导管(美国美敦力公司)经Navien导管置入大脑中动脉或基底动脉远端。Marksman微导管到位后，将PED输送到位，采用反复推拉技术透视缓慢释放支架以完全覆盖动脉瘤瘤颈。PED释放后即刻造影，显示瘤腔内对比剂滞留情况。术毕行VasoCT评估支架开放情况。
1.4 围手术期管理
未破裂动脉瘤术前3～5 d口服常规剂量的双联抗血小板聚集药物[阿司匹林肠溶片100 mg(1次/d)，氯吡格雷75 mg(1次/d)或替格瑞洛60 mg(2次/d)]；
破裂动脉瘤患者，术中给予替罗非班(10 μg/kg)静脉推注，微量泵持续泵入替罗非班[0.15 μg/(kg·min)]4～6 h，术后第1天泵完前2 h给予患者双联抗血小板聚集负荷量顿服(阿司匹林300 mg，氯吡格雷300 mg或替格瑞洛300 mg)，此后改为常规剂量[阿司匹林100 mg(1次/d)，氯吡格雷75 mg(1次/d)或替格瑞洛60 mg(2次/d)]。术后6个月内按照常规剂量严格双抗治疗。术后6个月行脑血管造影检查，根据动脉瘤愈合情况和支架内有无狭窄决定是否停用氯吡格雷或替格瑞洛，需继续口服阿司匹林100 mg(1次/d)达1年以上。
1.5 评价标准
依据患者神经系统体征并结合术中影像和术后MRI、CT或DSA复查结果，手术相关并发症包括缺血并发症和出血并发症，缺血并发症定义为栓子脱落、血管痉挛或支架内血栓等原因引起的症状性缺血或死亡，出血并发症定义为动脉穿孔、术后高灌注等原因引起的颅内出血或死亡。术后6个月开始进行DSA随访，采用Raymond-Roy(RR)分级[9]评估动脉瘤闭塞效果。RRⅠ级为致密栓塞，瘤颈、瘤腔对比剂均不显影；
Ⅱ级为瘤体不显影， 瘤颈部分显影；
Ⅲ级为动脉瘤腔对比剂滞留。完全闭合定义为术前RR Ⅲ级转为RRⅠ级，近似闭合定义为术前RRⅢ级转为RRⅡ级，未愈合定义为RR Ⅲ级；
好转定义为动脉瘤完全闭合和近似闭合。载瘤动脉狭窄定义为支架内全程和(或)支架两端5 mm节段内管腔丢失，导致管腔狭窄率≥50%[10]。
采用改良Rankin量表(mRS)评分[11]评价症状改变情况。
1.6 统计学分析
125例患者共127个动脉瘤行PED介入治疗，PED置入成功率为100.0%。非颈内动脉瘤组38例共38个动脉瘤中，前循环远端动脉瘤中大脑前动脉5例(A1段1例，A2段3例，A3段1例)，大脑中动脉15例(M1段14例，M2段1例)，前交通动脉3例；
后循环动脉瘤中椎动脉V4段10例，累及基底动脉5例(包括病变位于基底动脉或同时累及椎动脉和基底动脉)，其中10例考虑夹层动脉瘤。
2.1 两组患者基本、临床资料的比较
两组患者年龄、瘤颈大小、动脉瘤最大径及糖尿病、吸烟患者比例差异均无统计学意义(均P>0.05)。非颈内动脉瘤组患者高血压病、饮酒患者比例均明显高于颈内动脉瘤组，女性及术前动脉瘤未破裂患者比例均低于颈内动脉瘤组，差异均有统计学意义(均P<0.05)。见表1。
2.2 两组患者围手术期并发症的比较
颈内动脉瘤组共6例(6.9%)发生围手术期并发症，其中术中颅内出血1例(1.1%)，术后颅内出血2例(2.3%)，症状性缺血3例[3.4%；
1例因术中血管痉挛致脑梗死，表现为一过性偏侧肢体肌力减退(Ⅲ级)，保守治疗后好转；
1例为术中血栓形成，表现为偏侧肢体肌力减退(Ⅳ级)，药物溶栓后症状消失；
1例为约术后4 h血栓形成致载瘤动脉闭塞，表现为偏侧肢体肌力减退(Ⅲ级)，介入治疗后症状消失]；
非颈内动脉瘤组围手术期发生缺血事件1例(2.6%；
患者为53岁男性，基底动脉迂曲扩张症，采用2枚PED治疗，术后左侧肢体肌力Ⅲ级，mRS评分4分)，无出血事件发生。两组围手术期并发症总发生率比较，差异无统计学意义(χ2=0.614，P=0.255)；
出血并发症、缺血并发症发生率两组差异均无统计学意义[P值分别为0.554(Fisher确切概率法)、1.000(χ2=0.000)]。颈内动脉瘤与前循环、后循环远端动脉瘤并发症发生率比较，差异均无统计学意义(χ2值分别为0.578、0.000，P值分别为0.447、1.000)。
表1 两组经Pipeline栓塞装置治疗的颅内动脉瘤患者基本资料及临床资料的比较
2.3 两组患者术后6个月治疗效果的比较
68例患者(68个动脉瘤)完成了随访并行DSA检查，其中颈内动脉瘤组50例，非颈内动脉瘤组18例。颈内动脉瘤组50个动脉瘤中，完全闭合40个(80.0%)，近似闭合6个(12.0%)，好转46个(92.0%)，未愈合4个(8.0%)。非颈内动脉瘤组18个动脉瘤中，完全闭合11个，近似闭合3个，好转14个，未愈合4个；
其中前循环远端动脉瘤随访12个，11个好转(10个完全闭合，1个近似闭合)，1个未愈合；
后循环动脉瘤随访6个，3个好转(1个完全闭合，2个似闭合)，3个愈合。两组患者动脉瘤的完全闭合率及好转率差异均无统计学意义(χ2值分别为1.612、1.391，P值分别为0.204、0.238)。颈内动脉瘤组与非颈内动脉瘤组中前循环远端动脉瘤完全闭合率差异无统计学意义(χ2=0.000，P=1.000)，好转率差异无统计学意义(P=1.000，Fisher确切概率法)。颈内动脉瘤组与非颈内动脉瘤组中后循环远端动脉瘤完全闭合率差异有统计学意义(χ2=7.966，P=0.005)，好转率差异有统计学意义(P=0.021，Fisher确切概率法)。
2.4 非颈内动脉瘤组随访载瘤动脉变化情况
非颈内动脉瘤组18例DSA随访患者术前载瘤动脉直径为1.5～6.8 mm ,平均(2.8±1.1) mm。术后6个月随访中，载瘤动脉均无狭窄(狭窄率<50%)，载瘤动脉直径为1.6～6.6 mm ,平均(2.6±1.1) mm，术前与随访载瘤动脉直径差异无统计学意义(t=0.498，P=0.622)。
典型病例女，65岁，因“突发意识丧失13 d”于2019年3月23日入诊郑州大学第一附属医院神经介入科。患者于入院前13 d 突发意识丧失，当地医院MRI检查提示左侧额叶及颞叶急性期脑梗死、右侧大脑前动脉A3段动脉瘤，行溶栓治疗后意识清楚，但言语不利，为求进一步诊治转至我院。患者既往高血压病10年余，最高血压220/150 mmHg，规律服药，血压控制在150/90 mmHg以下；
5年前因反复脑梗死而发现左侧颈内动脉重度狭窄，行颅内动脉支架置入术；
糖尿病3个月，规律口服药物治疗，治疗效果不详。入院体格检查：意识清楚、言语不利；
双侧瞳孔直径3 mm，对光反射灵敏；
四肢肌力Ⅴ级，颈软无抵抗，脑膜刺激征阴性。术前DSA示右侧大脑前动脉A3段动脉瘤(图 1a)，动脉瘤形态不规则，不能排除夹层动脉瘤可能，且瘤颈较宽，单纯弹簧圈填塞困难；
载瘤动脉纤细伴局部迂曲狭窄，球囊或支架辅助治疗需两套微导管系统并行，操作空间有限。
血流导向装置操作相对简单，且远期愈合率高，故拟行“颅内动脉瘤血流导向治疗术”。支架置入术后即刻造影示对比剂明显滞留(图1b)。术后VasoCT示支架位置可，贴壁良好(图1c)。术后8个月后DSA随访,示右侧大脑前动脉瘤完全闭合,载瘤动脉通畅(图1d)。
基于PED治疗弹簧圈栓塞失败动脉瘤的研究(the Pipeline for uncoilable or failed aneurysms study，PUFS)[12]，PED 最初用于治疗颈内动脉岩骨段到垂体上动脉段的大型或巨大型颅内动脉瘤。但是临床实践过程中，Pipeline密网支架在颅内其他位置血管动脉瘤的治疗上也有较好的临床效果。本研究对单中心125例接受PED治疗的颈内动脉瘤和非颈内动脉瘤患者进行围手术期并发症和短期随访动脉瘤愈合情况分析发现，PED治疗非颈内动脉瘤组与颈内动脉瘤组在围手术期出血、缺血方面差异均无统计学意义。两组在短期随访中的动脉瘤完全闭合率及好转率之间的差异均无统计学意义(均P>0.05)。
自PED在颈内动脉瘤成熟应用以来，神经介入医师开始探索其在非颈内动脉瘤中应用的安全性和有效性，尤其是前循环远端复杂动脉瘤。Lin等[13]研究发现，采用PED治疗28例前循环远端动脉瘤患者，围手术期(<30 d)并发症的发生率为10.7%(3例)；
平均随访7.7个月后，动脉瘤的完全闭合率达到77.8%(21/27)；
平均随访10.7个月后，患者良好预后(mRS 评分0～2分) 率为96.4%(27/28)。Yavuz等[14]采用PED对21例大脑中动脉瘤患者进行治疗，结果显示，仅2例患者出现了围手术期并发症(1例蛛网膜下腔出血，1例缺血)，随访发现动脉瘤完全闭合率约84.0%(21/25)。Martínez-Galdámez等[15]采用PED治疗25例前循环远端动脉瘤，结果显示，有3例患者发生了围手术期并发症，但无患者死亡；
术后6个月复查血管造影提示，14个(64%,14/22)动脉瘤完全性闭塞。本研究中，23例前循环远端动脉瘤患者经PED治疗后，围手术期并发症发生率为0，术后6个月随访时，12例采用DSA随访者中，10例动脉瘤完全闭合，且与颈内动脉瘤组相比，前循环动脉瘤患者的围手术期并发症发生率及动脉瘤完全闭合率之间的差异均无统计学意义(均P>0.05)。此结果说明，Pipeline密网支架治疗前循环远端动脉瘤与颈内动脉瘤相比同样安全有效。虽然理论上，位于前循环远端的动脉瘤通常较小，操作上对技术要求更高；
位于血管分叉处的动脉瘤术中有栓塞分支血管致缺血事件发生的风险[16]，但可以通过严格把控适应证，选择合适的患者，挑选最佳放置支架的部位，加强围手术期管理，以达到最大程度上减少围手术期并发症的发生。
与PED治疗前循环远端动脉瘤相比，PED治疗后循环动脉瘤的研究相对比较少。Phillips等[17]发现，采用PED治疗32例后循环动脉瘤患者，随访半年及1年的完全闭合率分别为85.7%(24/28)和95.6%(22/23)，有3例(14.3%，3/21)椎-基底动脉瘤发生了穿支梗死事件，但无患者死亡。但同时，他们认为，应用PED治疗后循环动脉瘤与颈内动脉瘤相比，发生穿支梗死的概率可能更高。还有一些小样本的研究取得了类似的结果[18-19]。本研究也证实了PED治疗后循环动脉瘤的安全性及有效性。本研究结果提示，在15例后循环动脉瘤患者的治疗过程中，未发生动脉瘤破裂致蛛网膜下腔出血事件，仅1例(1/15)患者发生缺血并发症，为53岁男性，基底动脉迂曲扩张症，采用双PED加弹簧圈治疗后出现肢体瘫痪症状，考虑与自身血管条件及多支架套叠导致的血栓形成有关。此外，6个月的随访数据提示，后循环动脉瘤的完全闭合率和好转率与颈内动脉瘤组比较，差异均有统计学意义(均P﹤0.05)，颈内动脉瘤高于后循环动脉瘤。这可能与本组患者后循环夹层动脉瘤占比较高(10例)，而后循环夹层动脉瘤治疗效果通常较差有关[20]。Kallmes等[21]进行的回顾性分析认为，PED治疗前循环小型颈内动脉瘤时并发症发生率(5.1%)最低，在治疗后循环大型动脉瘤时，治疗相关并发症发生率(40.0%)较高，因此对于后循环巨大夹层动脉瘤，密网支架治疗的疗效和适应证需要进一步研究。
此外，PED引起的穿支事件是一个不能忽视的问题，这也是适应证尚未拓展到非颈内动脉的一个重要原因。Cagnazzo等[22]对血流导向装置治疗前循环远端未破裂动脉瘤研究做了一项Mate分析，结果显示，血流导向装置置入后覆盖分支或穿支动脉率为6.3%～23.8%，围手术期症状性并发症发生率为3%～3.5%。本研究非颈内动脉组围手术期症状性缺血并发症仅1例，考虑与PED覆盖的分支或穿支血管的改变是一个缓慢发生并且持续形成侧支代偿的过程有关。Zhou等[23]对血流导向装置治疗并发症做了一项Meta分析，结果显示，载瘤动脉狭窄率高达10.4%，这与本研究有较大的差异，考虑与本研究严格的双抗药物治疗方案和较短的随访时间相关。因此，对于PED治疗前循环远端、后循环动脉瘤的患者，可以通过延长抗血小板聚集治疗的时间，以期最大程度减少术后穿支事件和载瘤动脉狭窄的发生。
本研究通过一个相对较大样本分析，以PED治疗颈内动脉瘤为参考，探究PED治疗非颈内动脉瘤的安全性和有效性。本研究仍存在一些局限性，首先本研究属于回顾性研究，存在选择偏倚；
另外，随访率低，临床资料不详尽，有较多可能影响结果的指标未纳入，可能对结论产生影响；
且该研究选择的时间跨度较长，手术经验逐渐增加和介入栓塞材料的发展可能会对围手术期并发症的发生产生影响；
个别患者短期内多次随访可能会对动脉瘤闭合率造成低估。关于本研究结果需要一项大型的前瞻性研究来证实。
综上所述，与颈内动脉瘤相比，PED治疗颅内非颈内动脉瘤，包括大脑前动脉、前交通动脉、大脑中动脉及椎-基底动脉的动脉瘤，不增加围手术期并发症发生率，短期效果明确，对于促进动脉瘤愈合也起到积极作用。
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