“脾主运化”探讨线粒体铁代谢与骨骼健康的关系

苏畅怡 黄文锋 胡洲映

1.广州中医药大学，广东 广州 510006 2.广州中医药大学附属湛江第一中医院，广东 湛江 524000

运化水谷和运化水液均为脾主运化的两个表现，饮食物经胃纳腐熟后转至小肠消化吸收都需依赖脾的运化，并经脾气的升清散精和输送至心肺，通过心主血脉，肺气的推动和调节、宣发和肃降，输送至全身组织器官，从而为机体提供物质能量，维持机体正常代谢。最近研究发现，线粒体与脾的相关性认为脾主运化的生理功能与线粒体的功能特性相似。线粒体被称为“产生ATP的场所”“细胞的动力工厂”，体现了中医基础理论中“脾为气血生化之源”的功能[1-2]。线粒体铁代谢失常与很多慢性病有关，如骨骼肌病、慢性病贫血等。铁在线粒体与胞质之间相互转输，线粒体作为血红素和铁硫簇合成的场所，可调控细胞内的铁代谢。铁是一种多功能的辅助因子，当线粒体内的铁代谢通路紊乱时，则导致整个细胞的铁代谢以及能量代谢障碍，从而导致各种疾病[3]。线粒体除了参与产生ATP，线粒体还参与合成代谢前体和活性氧，维持了铁代谢，并维持骨骼正常分化以及离子稳态和感觉应激源，体现了线粒体的正常功能对于骨骼健康中的破骨细胞的成功分化至关重要[4]。《灵枢·决气》云：“中焦受气取汁，变化而赤，是谓血”体现了脾主运化的合理调节与线粒体铁代谢的关系。本文从脾主运化的角度阐释线粒体铁代谢与骨骼健康之间的关系，并尝试探讨其脾失健运下线粒体铁代谢对骨质疏松症的影响及机制，为中西医结合治疗骨质疏松症或肌肉萎缩提供新的研究和治疗思路。

首先中医脾与西医解剖学的脾虽同名但是功能不同，且差异很大，中医的脾主要在功能上，西医的脾主要在结构上，中医脾居中焦，位于隔膜之下，为后天之本，气血生化之源，其生理功能为主运化、主统血，生理特性中可主升清，在体合肌肉、四肢。脾主运化的生理特性，宋代严用和早在《严氏济生方》中提出了“脾主运化”一说，有云：“夫人……盖胃受水谷，脾主运化，生血生气，以充四体者也。”初步形成了“脾主运化”理论的内涵[5]。而西医解剖学的脾是人体最大的免疫器官，还可富含血供，特殊情况下切除脾脏后生命能量代谢仍正常进行，因此两者虽然名同但实异。根据文献[6]中医脾藏象功能包含了西医学的消化、神经、内分泌、造血系统、免疫系统等功能，是一个多系统、多功能的概念。脾主运化是将饮食物在胃受纳腐熟后经脾气散精脾主运化水谷精微，通过其转输作用化生气血津液，将津液上输于心肺，由肺的推动和调节、宣发和肃降，心气推动血行脉中，共同使津液输布于全身而灌溉脏腑、形体和诸窍。其次，脾又可将津液向四周脏腑布散至全身，体现了脾有“居中央、灌溉四旁”之功能。在《伤寒论》中有载：“四季脾旺不受邪。”脾在五行中属土，为五行中间，土为万物之本，体现了脾气健运对万物及机体健康状态的重要影响[7]。脾的运化功能强健，即“脾气健运”，合理传布输精，为生命动力之源泉，则气血生化有源，使脏腑筋络、四肢百骸及筋肉皮毛等组织，得到足够的营养，从而发挥其生理功能。

《内经》虽无“脾主运化”之说，但有关脾脏运化功能的论述也不少。《素问·经脉别论篇》曰：“饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精，上归于肺，通调水道，下输膀胱，水精四布，五经并行。”其概括了津液来源于水谷精微，而水谷精微离不开脾的升清，体现了脾在水液代谢过程的运化作用。而当脾失运化，精微物质及水液代谢异常，进而影响全身脏腑组织。脾虚时，如《素问·太阴阳明论篇》中云：“黄帝说以脾病为四本，无所用。……现在脾病不能为胃进行其津液，……筋骨肌肉，都是无息生的，所以不用”，体现了脾虚久治不愈，肌肉骨骼萎缩不用。近现代医学在脾脏研究方面做了大量实验，如杨维益等[8]研究发现，脾气亏虚，伴随着肌纤维变细，大鼠骨骼肌线粒体出现结构损伤，粒体的大小不一，线粒体内膜破坏。嵴减少或消失，而至骨骼肌蛋白分解增强，机体能量代谢异常。正常骨骼肌收缩活动所需能量与线粒体呈正相关。如李乐红等[9]运用“脾气虚”大鼠模型研究发现，脾气虚的大鼠比目鱼肌超微结构可见肌浆网扩张，线粒体数量减少，大小不一，膜结构破坏，嵴可全部消失。脾气虚的大鼠线粒体数量及结构异常，可能与骨骼肌纤维局部缺氧有关。人体生命活动所需的能量都依赖于脾运输的精微物质，故脾为气血生化之源，脾运化失司，则气血无以化生，机体代谢功能减退。

脾主运化，其运，为“转输、运送”，其化，为“消化之意”。《灵枢·决气》篇中有云：“中焦受气取汁，变化而赤，是谓血。”脾居中焦，“受气取汁”为脾对饮食物的消化吸收，体现了脾主运的功能；
而“变化为赤”为脾的转输为精微物质的过程，体现了脾主化的作用。线粒体是“细胞的动力工厂”，为真核细胞中高度动态变化的细胞器，其主要功能通过三羧酸循环将人体内营养物质氧化ATP，维持人体正常生命的活动；
同时利用琥珀酸单酰Co-A与甘氨酸合成血红素为人体生命活动提供能量物质。而线粒体是血红素合成的唯一部位，亦是铁硫(Fe-S)簇的主要发生者，而铁稳态可维持血液的动态平衡，所以笔者认为脾主运化的合理调节是铁稳态的过程[10]。线粒体是通过三羧酸循环后氧化磷酸化产生的能量，对于营养和氧气的调节至关重要。根据细胞类型，线粒体含有高达20%～50%的总细胞铁。线粒体中含铁蛋白质进一步支持了铁在正常线粒体功能中的重要性。线粒体可产生活性氧，在它们参与的一些酶中，线粒体铁浓度的变化可导致Fe-S稳态的改变，Fe-S生物发生受损，血红素合成受损，则会导致线粒体功能异常和氧化应激过度[11]。铁不仅需要用于参与电子传递和氧化磷酸化的含血红素和铁硫簇(ISC)的蛋白质，还需要用于各种细胞质和核功能，包括DNA合成。参与血红素和ISC生成的线粒体途径已在一定程度上被表征[12]。

对于线粒体与脾主运化的关系，早在20世纪80年代，刘友章已经提出了脾与线粒体的关系，用电镜观察并报道脾虚病人胃黏膜细胞线粒体数目减少，人体能量代谢障碍，于是提出了中医脾-线粒体的关系[13]。而琚星萌等[14]采用皮下注射利血平的方法构建脾虚大鼠模型发现，脾虚大鼠骨骼肌病理形态显示肌纤维损伤，肌肉组织排列紊乱。运用四君子汤治疗后，大鼠在骨骼肌PGC-1α蛋白表达升高明显，同时线粒体SDH的活性明显身高，则改善线粒体的氧化损伤。胡齐等[15]在大鼠脾虚模型能量代谢障碍上，运用健脾益气中药治疗大鼠脾虚模型发现益气健脾中药可提高ATPase活性，改善线粒体能量代谢，体现出脾与线粒体铁代谢的功能相类似。脾为后天之本，全身肌肉筋骨的营养物质均需靠脾来运输和转化。而脾在体合肉，主四肢，加之脾为胃行其津液，故有《灵枢·决气》云：“谷入气满，淖泽注于骨，骨属屈伸。”《灵枢·痈疽》载：“肠胃受谷，上焦出气，以温分肉，而养骨节。”脾气健运，即线粒体铁代谢正常调节，水谷精微得以运化和转输到全身各处，则全身组织肌肉和骨骼得到营养充足，骨骼肌肉得到滋养，正常发挥其骨骼肌收缩运动的功能[16]。

首先，脾气健运、铁稳态时，首先食物中的铁在小肠上皮细胞转化为Fe2+，再由脾“受气取汁”即主运后，当铁元素进入体内血液循环，脾通过运化作用将贮存的铁离子，转输至血液与小肠吸收的铁再经脾之升输精微，布散于心肺肾等脏，经心的推动、肺的升降、肾之温煦，生成“变红”血液滋养骨髓，防止骨质疏松。骨质疏松症是以骨量减少和骨微结构破坏，而以骨痛、易骨折为主症的全身性骨病。脾为后天之本，主肌肉，后天水谷精微需依赖脾的运化濡养才能进行正常生命活动。线粒体不仅在氧化磷酸化中起重要作用，还可调控呼吸链，控制细胞凋亡，线粒体功能障碍则会导致成骨细胞分化受损。当自由基对生物膜系统产生攻击时，则在线粒体膜上主要表现为线粒体受损。现代大量医学[15,17-18]实验线粒体损伤对骨骼的蛋白表达和通路等研究证实，中医补肾健脾法治疗骨质疏松已获得良好的疗效。笪巍伟等[19]以小鼠骨质疏松模型做研究，运用健脾补肾方治疗骨质疏松的骨折，发现健脾补肾方可促进骨痂内软骨的形成，该方可能能上调β-catenin的表达量和Runx-2等信号通路，从而促进成骨与破骨的活性。在脾气虚的情况下，张亚敏等[20]采用破气耗气法依据脾虚状态建立大鼠模型，发现大鼠骨骼肌细胞膜破裂变性肌间间隔不明显，线粒体外膜溶解，线粒体内部的棱已经消失形成空泡。因此，认为脾气健运是线粒体铁合理调节的过程。铁与骨骼分化和功能关系中，无论是铁超载还是缺铁，都会影响线粒体铁稳态关系，在骨骼肌中，需要铁来支持线粒体ATP产生所需的高代谢过程，这是收缩和运动的必要条件。转铁蛋白受体1介导的铁摄取促进了破骨细胞的分化以及骨吸收活性，然后向线粒体供应铁来增加线粒体呼吸功能的诱导；
其次，细胞内的铁通过活性氧的转录诱导，进一步促进了破骨细胞的分化。铁代谢异常则会引起铁稳态失衡，铁稳态的失调会促进破骨细胞的分化，进而影响骨骼吸收、生长及修复，从而削弱骨骼的质量和密度，骨吸收增加及骨形成减少，增加了骨质疏松症的发生率。欧莉等[21]运用黄芪研究废用性骨质疏松合并肌肉萎缩的大鼠模型，发现黄芪可改善骨质疏松的氧化应激水平，拮抗肌肉萎缩。缺铁诱导骨骼肌萎缩，C26荷瘤小鼠[22]进行了静脉注射，通过测量乌头酶和琥珀酸脱氢酶的活性，结果表明，荷瘤小鼠的补铁可以减轻能量应激和分解代谢途径，从而介导肌肉功能和质量的增加。另外，肌肉组织作为人体内分泌器官，其分泌的肌肉生长抑制素可影响骨骼细胞的增殖和分化，且肌肉生长抑制素拮抗剂和抑制剂可能在治疗上有助于增强肌肉质量和骨骼[23]，而肌肉萎缩又可通过补铁来逆转。因此，铁是通过维持线粒体功能最终成为骨骼健康的关键元素。

从中医角度出发, 线粒体的转铁蛋白等为人体中的水谷精微，水谷精微物质的吸收和输布需要依赖脾的运化功能，若脾运化失司，铁稳态失衡，破骨细胞和成骨细胞的分化和功能受到影响，影响骨骼健康生长。脾主肌肉是脾主运化来完成的，骨骼肌的营养则由脾的运化功能供给，当脾运化失司时，机体的能量物质不足以支撑运动和消化系统的肌原性肌力，因此导致骨骼肌辅助结构，其筋膜弛缓引起的脏器下垂以及骨骼肌功能及形态改变[24]。

线粒体产生ATP为细胞提供能量、参与氧化磷酸化等正常运行与气血生化源的“脾脏”功能类似。铁超载后进入细胞内，这时需要线粒体的进一步氧化供能，线粒体的功能正常需要其数量与质量的稳定，同时需要依靠铁中的铁硫簇，更是与脾主运化功能密不可分。因此初步认为饮食水谷正常吸收和转输需凭借线粒体转铁蛋白的正常功能，都需要依靠脾气运化才能正常进行。所以可以认为脾运化失司是导致线粒体铁代谢影响骨骼健康的重要病因病机[25]。因此，降低细胞及机体铁水平被认为是治疗骨质疏松的潜在靶点[26]。

脾气健运，即铁代谢的正常运化至关重要。脾气健运，铁合理代谢，维持骨骼健康，才能减少骨质疏松症和重症肌无力的发生，防止发生再次骨折，将骨质疏松的危险因素降至最低等。因此脾运化失司是导致线粒体铁代谢与骨质疏松的病因病机。线粒体铁代谢与破骨细胞、成骨细胞的关系较为复杂，目前其治疗靶点尚未研究出。根据证据表明，铁代谢失调会影响骨吸收与骨形成的微妙平衡，导致骨量低及骨形成减少。因此通过中医运脾法多靶点多方位多途径研究导向线粒体铁，干预破骨细胞能量代谢，减缓骨质疏松的发生有一定的研究前景。

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