洪 儿，冯杨荣，鲍翊君，俞亚丽
(浙江中医药大学附属宁波中医院呼吸科·浙江 宁波 315010)
咳嗽变异性哮喘(cough variant asthma，CVA)是支气管哮喘一种特殊表型，咳嗽为主要临床表现，虽然其发病机制与哮喘相似，但缺乏哮喘的典型症状。虽然儿童多发，但成年人也不少见，是成人慢性咳嗽的常见病因，占慢性咳嗽病因构成的14%～33%[1]。近年来因气候环境变化和大气污染加重，其发病率逐年升高，给患者的生活质量和社会活动造成严重影响[2-3]。由于该病气道炎症反应机制复杂，部分患者对指南推荐的白三烯受体拮抗剂联合支气管扩张剂，或糖皮质激素等治疗方案并不敏感，上述药物难以完全有效控制气道慢性炎症，减轻咳嗽的敏感性。本院国家级名中医王晖主任医师针对痰热郁肺型咳嗽变异性哮喘的中医病机特点，创制止咳平喘十二味合剂并取得良好的临床疗效，但其具体作用机制尚未阐明。本研究采用常规治疗药物联合止咳平喘十二味合剂治疗痰热郁肺型咳嗽变异性哮喘患者，并观察其对呼出气一氧化氮及相关炎性指标的影响，现报道如下。
1.1 一般资料 本研究经宁波市中医院伦理委员会批准实施，选取2018年9月8日—2020年8月12日就诊于宁波市中医院呼吸科并确诊为咳嗽变异性哮喘的患者100例，脱落病例8例，92例患者中医辨证均属痰热郁肺型，采用随机数字表法分为2 组，每组各46例。观察组：男22例、女24例；
年龄21～66岁，平均(43.05±10.34)岁；
病程2～20个月，平均(10.13±3.92)月；
合并过敏性鼻炎者26例。对照组：男19例、女27例；
年龄25～67岁，平均(42.26±10.90)岁；
病程2～21个月，平均(10.39±4.55)月；
合并过敏性鼻炎者25例。两组患者各项基线资料对比无统计学差异(P>0.05)，均具有可比性。
1.2 诊断标准
1.2.1 西医诊断标准 参照《咳嗽的诊断与治疗指南(2015)》[2]中关于咳嗽变异性哮喘的诊断标准。
1.2.2 中医诊断标准 参照《咳嗽中医诊疗专家共识意见(2011版)》[4]中痰热郁肺型的中医辨证标准：咳嗽气促，或喉中有痰声，痰多，痰质黏厚或稠黄，咯吐不爽，或有热腥味，或吐血痰，胸胁胀满，咳时引痛，面赤，或有身热，口干欲饮，舌质红，苔薄黄腻，脉滑数。
1.3 纳入标准 1)符合CVA中西医诊断和辨证标准；
2)年龄18～70周岁；
3)每位患者均签署知情同意书。
1.4 排除标准 1)合并呼吸系统感染性疾病的患者；
2)合并器官功能障碍的患者；
3)合并肺结核、肺肿瘤的患者；
4)合并免疫、血液系统疾病的患者；
5)3 个月内使用糖皮质激素、白三烯受体拮抗剂等药物治疗的患者；
6)存在本研究相关药物禁忌症或不能耐受的患者；
7)特殊人群：妊娠或哺乳期妇女、精神疾病患者。
2.1 治疗方法 治疗期间嘱患者避免烟雾、冷空气、运动等诱因刺激，并清淡饮食。对照组：采用孟鲁司特钠联合多索茶碱治疗。孟鲁司特钠片(顺尔宁，默沙东公司，批号：H20181187)10 mg口服，每晚1次；
多索茶碱片(安赛玛，福和华星制药，批号：H19991048)200 mg口服，每日2次；
疗程8 周。观察组：在对照组治疗方案基础上联合止咳平喘十二味合剂，合剂组成：炙苏子15 g，白芥子10 g，炒莱菔子20 g，炙麻黄10 g,杏仁10 g，炒枳壳15 g,黄芩15 g，桑白皮20 g,羊乳20 mL，三叶青 10 g，广地龙10 g，生甘草6 g。制备方法：单剂草药总重量约160 g，加入纯化水浸泡半小时后武火煮沸，文火煎煮20 min后，留取药汁并封装入袋，剂量：100 mL/袋。服法：早晚餐后半小时服用，50 mL/次，每日2次，疗程共8 周。
2.2 疗效标准 依据“中药新药治疗哮病的临床研究指导原则”[5]有关标准判定。
2.3 观察指标 1)咳嗽症状评价：采用《咳嗽症状积分表》[6]对患者咳嗽症状进行量化评分，分别于治疗前、后各测评1次，并记录总分值。2)咳嗽相关生活质量评价：采用《莱切斯特咳嗽问卷(LCQ)》[7]对咳嗽相关生活质量进行评分，此评价系统包含生理、心理和社会等3 个项目的分值，总分越高提示生活质量越好，分别于治疗前、后各测评1次，并记录总分值。3)呼出气一氧化氮测定(FeNO)：采用纳库仑呼气分析仪(中国尚沃医疗 电子股份公司，Sunvou-P100)检测患者呼出气一氧化氮，分别于治疗前、后各测定1次，并记录检测值。4)血嗜酸性粒细胞计数(EOS)和血清免疫球蛋白E(IgE)检测：空腹8 h状态下采集肘静脉血6 mL，分别采用全自动血液细胞分析仪(中国 迈瑞 BC-2600)和特定蛋白分析仪(美国贝克曼库尔特 IMMAGE800)分别测定EOS和血清IgE。5)血清白三烯B4(LTB4)：采用白三烯B4(LTB4) ELISA试剂盒(中国 上海盈工实业有限公司)检测血清LTB4，分别于治疗前、后各检测1次。
3.1 两组患者疗效比较 对照组46 例患者经治疗8周后，临床控制10例(21.7%)，显效14 例(30.4%)，有效13 例(28.3%)，无效9 例(19.6%)，总有效37 例(80.4%)。观察组46 例患者中，临床控制20例(43.5%)，显效15 例(32.6%)，有效8 例(17.4%)，无效3 例(6.5%)，总有效43 例(93.5%)。对照组与观察组疗效比较，差异明显(P<0.05)。
3.2 两组患者治疗前后咳嗽症状和咳嗽相关生活质量评分比较 见表1。
表1 两组患者治疗前后咳嗽症状及LCQ评分比较分)
3.3 两组患者治疗前后呼出气一氧化氮(FeNO)比较 见表2。
表2 两组患者治疗前后FeNO测定值比较
3.4 两组患者治疗前后EOS、IgE、LTB4比较 见表3。
表3 两组患者治疗前后EOS、IgE、LTB4比较
现代医学认为咳嗽变异性哮喘是一种由多种炎症效应细胞和炎症介质参与并介导的气道慢性炎症性疾病，其核心病理机制包括气道重构、气道慢性炎症、变应原致敏及气道高反应性。既往研究认为嗜酸性粒细胞作为CVA重要效应细胞之一，可通过释放白三烯、白细胞介素及EOS阳离子蛋白等加重气道黏膜损伤、诱发气道平滑肌痉挛[8]。目前常用治疗药物如糖皮质激素、支气管扩张剂、白三烯受体拮抗剂和抗组胺剂等，效果不够理想，且容易反复发作，不易根治。中医药治疗有一定优势。
本院国家级名中医王晖主任中医师认为本病的中医病机为“风束于表、痰伏于膈、热郁于肺”，治宜清热宣肺、化痰止咳为主，创制了止咳平喘十二味合剂，方中中麻黄、杏仁、甘草三药配伍为“三拗汤”，具有开腠宣肺、降逆止咳之功；
莱菔子、苏子、白芥子组成“三子养亲汤”主治气逆痰痞之证；
炒枳壳理痰中之气，广地龙泻肺中之热；
桑白皮、三叶青、黄芩、羊乳清热润肺、养阴止咳；
全方药简力宏，切中病机。
本研究结果显示两组患者连续治疗8周后咳嗽症状积分均较治疗前显著降低，且观察组积分显著低于对照组；
咳嗽相关生活质量(LCQ)评分较治疗前显著增高，且观察组评分显著高于对照组；
观察组总有效率(93.5%)显著高于对照组(80.4%)。上述结果提示止咳平喘十二味合剂能够减轻咳嗽症状、提高相关生活质量和临床疗效。相关文献报道，FeNO作为一种无创气道炎症标志物，可作为CVA早期诊断和临床疗效评估的客观指标，其水平变化能够动态反映气道嗜酸性细胞炎症活动程度[9-10]。本研究结果显示，两组患者经治疗后FENO、EOS、IgE均较治疗前显著降低，且观察组显著低于对照组；
提示止咳平喘十二味合剂可有助于降低CVA患者血EOS计数和IgE水平和呼出气一氧化氮水平，从而抑制气道炎症反应。
LTB4 在 CVA发作中具有重要作用，可活化白细胞，促进中性粒细胞趋化，介导相关黏附蛋白表达，增加血管通透性，刺激炎性递质释放，增加黏液分泌[11]。有研究显示，抑制LTB4产生可控制以EOS增多及浸润为主的慢性气道炎症。本文结果显示止咳平喘十二味合剂可降低血清LTB4水平。
综上所述，止咳平喘十二味合剂能够改善咳嗽变异性哮喘患者的咳嗽症状，提高生活质量，降低LTB4水平，抑制气道炎症，且不良反应少，具有临床应用价值。
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