腺牙源性囊肿的临床研究进展

秦艺纯 谭学莲 黄定明

口腔疾病研究国家重点实验室 国家口腔疾病临床医学研究中心四川大学华西口腔医院牙体牙髓病科 成都 610041

腺牙源性囊肿（glandular odontogenic cyst，GOC） 是一种具有侵袭性的牙源性颌骨囊肿。GOC在人群中的发病率长期保持较低水平，仅占牙源性囊肿的0.2%[1]。GOC常见于男性下颌体前部，个别案例报道发生在其他部位[2]。该病早期临床症状不明显，后期少数可有疼痛、肿胀和感觉异常[3]，临床诊断较困难。因具有潜在侵袭性和高复发率，预后不良，危害性大，该病逐渐受到临床医生的重视与了解。

该类囊肿于1987年被报道[4]，具有以下典型特点：1）具有多房性和骨内生长性；
2）可复发性；
3）多囊囊腔由非角化上皮排列组成，类似于缩余釉上皮，黏液细胞和圆柱状细胞参与构成上皮成分，有斑块状和漩涡状增厚区域，囊腔内大量黏蛋白阳性物质是其显著特征；
根据上述特点该疾病被命名为涎腺-牙源性囊肿（sialo-odontogenic cyst）。随后，Gardner等[5]认为该类疾病缺乏涎腺起源的证据，并基于组织病理学特征将其重新命名为GOC。2017年，世界卫生组织（World Health Organization，WHO）第4版头颈部肿瘤分类[6]指出：GOC是一种具有类似唾液腺或腺性分化上皮特征的发育性囊肿。

GOC较为罕见，自1987年发现后至2020年，共有不到200例详细的病例报道[7]。一些学者[8-9]报道：152例颌骨囊肿中仅有2例确诊为GOC，在所有颌骨囊肿中的发生率仅为0.012%~1.3%。GOC地区患病率差异不明显，已报道的中国人中GOC的患病率为0.17%[10]，南非人为0.16%，巴西人为0.14%[11]。GOC最常发生于下颌体前部（包括切牙与尖牙），占比为68%~85%[3,12]。另有研究[3,13-14]认为：GOC发生于下颌后份（包括前磨牙、磨牙、下颌升支）的比例与下颌前份相近，无明显的好发部位。14~90岁均可患此病，40~60岁的中老年人居多，平均年龄40~50岁[15-16]，但在不同人种发病年龄上有差异，其中东亚人和撒哈拉以南非洲人显著晚于高加索人，拉美人的发病年龄则更晚，平均52岁[17]。GOC好发于男性，男女比例1.3∶1至2∶1[18]，但也有文献[17]报道：女性人群在50~60岁时更好发，这可能与女性在围绝经期或绝经后激素水平的变化有关。

高复发率和侵袭性是GOC的典型生物学特征，复发率为21%~30%[3,16,19]。针对GOC的生物学行为，目前已有一些推论和设想被提出[20]。Bcl-2蛋白是Bcl-2原癌基因的编码产物，可通过调节细胞凋亡抑制细胞死亡，从而促进细胞存活。Bcl-2蛋白在正常成年人的上皮细胞中仅有基础性表达，但在GOC的上皮全层或基底层和基底上皮细胞中均存在Bcl-2蛋白强表达，同时仅基底层的个别细胞对细胞周期相关抗原Ki-67和p53有阳性反应[20]，这提示GOC上皮细胞寿命延长，且GOC的生物学行为与上皮内细胞的死亡解除有关[21-22]，与细胞增殖及p53状态无关。但Bcl-2蛋白只是基因家族中调节细胞凋亡的一员，对GOC的影响有限，其他基因的表达、二聚体的状态、抗Bcl-2凋亡通路都可能发挥作用[23]。Ⅰ型基质金属蛋白酶（membrane type 1 matrix metalloproteinases，MT1-MMP）、酪氨酸激酶底物（tyrosine kinase substrate，TKS）中的TKS4、TKS5以及皮层肌动蛋白在GOC中过表达可能是局部侵袭性的另一原因[24]。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）在所有的GOC、牙源性角化囊肿（odontogenic keratocyst，OKC）、葡萄样牙源性囊肿（botryoid odontogenic cyst，BOC）上皮全层中高表达并广泛分布[25]，可能意味着EGFR在这些囊肿上皮中具有细胞增殖和囊性扩张作用，导致该囊肿具有强侵袭性。此外GOC高复发率还可能与其囊肿壁变薄、微囊难以被完全清除有关。GOC通过下颌骨疏松的间隙实现局部浸润生长形成微囊[26]。GOC的多囊性，以及上皮细胞易与其下层结缔组织分离也是易复发的潜在因素。

目前GOC的病因尚不明确，创伤是可能的病因之一[27-29]。GOC的组织学起源尚不清楚，多数学者倾向于它起源于牙源性上皮。在2017年版的WHO关于牙源性肿瘤的新分类中，GOC被归为发育性囊肿，与OKC、BOC、含牙囊肿（dentigerous cyst，DC）、发育性根侧囊肿（lateral periodontal cyst，LPC）等并列。

虽然组织病理学上出现了唾液成分，但囊肿所在区域为含牙区[30]，且出现的上皮球和牙源性鳞状上皮增生在其他牙源性囊肿中也存在，支持了GOC本质上是牙源性的推测[31]。另外，GOC结缔组织中出现的钙化物也常在牙源性囊肿中见到[5]。细胞角蛋白CK14和CK19在发育中牙胚的所有牙源性上皮细胞和一些牙源性肿瘤的上皮细胞中都有表达，CK19是牙源性上皮细胞的生物标志物[32]，免疫组化显示CK14和CK19在GOC上皮组织内强表达，其中CK14在基底细胞层和斑块样区域检测呈强阳性，在囊性上皮的基底上层呈较弱阳性；
CK19在细胞全层呈均质强阳性，这可能暗示GOC的牙源性起源[10]。

4.1 临床体征

GOC常见的临床表现为下颌骨内缓慢生长的无痛性肿块，且多数越过面中线[33-34]。囊肿较小时可无明显症状，囊肿较大时累及神经可伴有疼痛或感觉异常。GOC患者可伴随骨皮质完整性的破坏，骨皮质穿孔率可达39.3%，骨板变薄或受到侵蚀达14.3%[14]，具有侵袭性。

4.2 影像学特征

无论临床症状是否明显，影像学检查都十分必要。GOC通常宽0.5~12 cm，平均4.9 cm，高0.5~6 cm[13,35]，除了造成骨皮质的破坏、穿孔外，少数还会引起牙根移位和吸收，偶尔可见囊腔内含有未萌出的牙[36]。此外，GOC常表现为单囊或多囊、界限清楚的透射影，有时伴有边缘硬化和扇贝状切迹[10]。通过影像学表现判定GOC的大小及分房情况将有助于了解疾病的预后情况。Kaplan等[14]根据GOC影像上的延伸程度划分了大、小病变组。如果仅涉及2颗及以内的邻牙并且局限于牙槽骨内，则为小病变。如果涉及了2颗以上的邻牙且突破了牙槽骨，甚至进入了相邻解剖结构如下颌支、上颌窦、鼻腔等，则为大病变。体积较大或多囊GOC更易复发，侵袭性也随之增大。

4.3 病理学诊断特征

Gardner等[5]总结了GOC的组织病理学特征，并归纳成以下7个要点：1）不同厚度的复层鳞状上皮衬里，其下结缔组织无炎性浸润；
2）上皮细胞的表层由嗜酸性立方状细胞组成，表面可不规则甚至有乳头状突起；
3）上皮内有黏蛋白卡红染色阳性的滤泡（pools of mucicarmine-positive material），常由类似上皮表层的嗜酸性立方状细胞排列组成；
4）黏液细胞在一些情况下占优势，表面的黏液细胞甚至可取代嗜酸性立方状细胞；
5）基底细胞有时深染色，基底细胞和棘层细胞可呈空泡状；
6）病灶区的上皮细胞排列成明显的球形结构，即上皮球；
7）上皮下的结缔组织内偶尔可出现形状不规则的钙化灶。

由于上述特点未必适应所有GOC病例，并且某些特点也在需与GOC鉴别的病变中出现，Kaplan等[37]重新归纳了GOC组织病理学诊断标准，分为主要条件和次要条件，并建议在诊断GOC时，至少满足主要条件，次要条件可作为补充支持。主要条件包括：1）鳞状上皮衬里，与结缔组织交界平坦；
2）不同厚度的上皮衬里，可伴上皮球、轮状增生或局灶性管腔样增生，无基底栅栏状排列细胞；
3） 嗜酸性立方状细胞或鞋钉样细胞（hob-nail cell）；
4）黏液细胞和上皮内黏液池，伴或不伴产黏液细胞排列形成的隐窝；
5）上皮内的腺状微囊或管状结构。次要条件包括：1）乳头状增生；
2）纤毛细胞；
3）多囊或多管腔结构；
4）基底层或棘层的透明或空泡样细胞。

随后Fowler等[3]认为并非所有的GOC都能满足“主要条件”，并提出可结合多个具体镜下特征进行诊断，分别是：囊肿内壁表面的鞋钉样细胞、上皮内的微囊或管状间隙、鞋钉样细胞的顶浆分泌、透明细胞或空泡样细胞、囊壁厚度的变化、囊腔内的乳头状或簇状突起、黏液杯状细胞、上皮球或斑块样增厚区、纤毛、多囊或多房性分隔。当7个及以上的镜下特征出现时，则有较大概率诊断为GOC。目前，上述观点也被大多数学者[6,38]认同并实际运用。

由于GOC的临床症状及影像学特征缺乏特异性，对其诊断存在一定困难，必要时可联合采用多种途径进行诊断，如细针穿刺、对囊肿内容物进行电泳及剥脱细胞学检查[26]。另外，一些学者[19,39]报道了1例GOC上皮内含铁血黄素沉积的病例，由于此现象没有出现在与GOC鉴别的病变中，或许为GOC的鉴别诊断提供了新的思路。

GOC 通常需要与OKC、LPC、根尖周囊肿（radicular cyst）、成釉细胞瘤 （ameloblastoma）、中央性黏液表皮样癌（central mucoepidermoid carcinoma，CMEC）等进行鉴别诊断（详见表1）。虽然部分文献中提到GOC需与含牙囊肿伴黏液化生鉴别，临床上却缺乏二者鉴别困难的报道[40]。当GOC呈现出界限清晰的单房透射影并累及牙根时易与根尖周囊肿混淆[38]，根尖周囊肿属于炎症性囊肿，好发部位是上颌切牙和单尖牙，常伴深龋、残根或变色的死髓牙，镜下上皮呈现细胞间水肿，上皮内有中性粒细胞为主的炎症细胞浸润，而GOC则缺乏上述表现。此外，GOC与OKC的生物学特性相似，复发率高、易于侵犯骨皮质，但OKC在发病年龄上呈现“双峰”特点，年轻人群和老年人群均可发生，且OKC常见于下颌第三磨牙区，单房型更为多见，囊肿边缘多光滑，复层鳞状上皮衬里均匀一致，有时可见子囊和/或上皮岛。LPC是一种发育性牙源性囊肿，内衬薄的非角化上皮，有局灶型上皮增生和富含糖原的透明细胞等特点与GOC相似，但LPC少复发[41]。BOC是LPC的一种多囊变异体[42]，与GOC在好发年龄范围、性别、解剖位置基本一样，两者的区别在于影像学上单房或多房透射影出现的频率及囊肿的大小不同[43]，并缺乏GOC特有的腺样结构和纤毛上皮[44]。成釉细胞瘤常出现在下颌后部，青年男女好发，性别上差异不明显，影像学上可呈单房或多房透射影，但单房更多见。平足蛋白（podoplanin）在根尖周囊肿、含牙囊肿、单囊型成釉细胞瘤均有表达，在GOC中表达为阴性[45]。

表1 GOC的鉴别诊断要点Tab 1 Key points of differential diagnosis of GOC

低级别的中央性黏液表皮样癌与GOC组织病理学检查结果相似，鉴别更困难[46]。黏液表皮样癌是常见的原发性唾液腺恶性肿瘤，而（原发于颌骨内的）中央性黏液表皮样癌则较罕见。中央性黏液表皮样癌又被称作骨内黏液表皮样癌（intraosseous mucoepidermoid carcinoma， IMC）[47]。相比GOC，CMEC有着更高的复发率及淋巴结转移特性，危害性更大[48]。CMEC与GOC有许多共通之处，如同样易于侵犯中年人群，常表现为下颌骨的无痛性肿胀，影像学上可观察到界限清楚的单房或多房透射影等[49-50]，且亦有黏液表皮样癌由GOC的上皮内层转化而来的报道[51]，两者的准确鉴别尤为重要。细胞角蛋白CK可辅助确定不同上皮的类型和起源，其免疫组化结果被认为有助于区别GOC与CMEC。有1例直接从下颌骨GOC发展而来的CMEC，两者的典型病理学特点可同时被识别[52]，均表达了CK7、CK14、CK18、CK19，但CK13仅仅出现在GOC中。另一组研究[50]中所有CMEC表达了CK7、CK8、CK18，相应仅12.5%的GOC对此免疫反应阳性。GOC和CMEC对CK19、CK18的表达差异明显，分别是100%比50%、30%比100%[53]。MAML2基因重排是近年来另一种区别GOC与CMEC的方法，在后者中出现频率为75%~85%[54]。有学者[48]对病变组织切片进行分析，发现5例CMEC全部出现MAML2重排，21例GOC全部为阴性。MAML2基因重排在CMEC中的特异性可在一定程度上区分GOC，但在复发性、侵袭性GOC中也检测到了MAML2基因重排[7,54]，因此该方法具有局限性。此外，GOC缺乏CMEC的典型薄层上皮衬里，同时不伴任何实质的上皮增生。CMEC也没有GOC中常见的上皮斑块。低级别中央性黏液表皮样癌还具有特征性的表皮样细胞、黏液细胞、透明细胞和充满黏蛋白的囊腔[55]。乳腺抑丝蛋白在低级别中央性黏液表皮样癌上皮-黏液细胞的高表达可能作为区分GOC的指标[56]，中等或高级别的中央性黏液表皮样癌的表达却有所缺失[57]。

GOC的治疗以手术为主，囊肿摘除术、开窗减压术、刮治术属于保守治疗，其中囊肿摘除术和刮治术最常用，而周围骨切除术、边缘切除或部分颌骨切除属于激进治疗[58-59]。如果只采用保守治疗，如刮治术和囊肿摘除术而伴有或不伴有骨修整，复发率可高达55%[26]；
如果结合周围骨切除术或边缘切除，复发率可显著降低[35]。

虽然保守治疗多复发，目前多推荐激进治疗，但具体治疗方面，应根据不同情况分别处理。针对囊肿位于上颌且不涉及眶底和鼻侧壁的情况，如果患者年龄较大、病变生长缓慢且无症状，可以考虑保守的囊肿摘除术和彻底刮治处理[60]。如发生于上颌骨前部的GOC已累及鼻腔和前牙，为减少对前牙不必要的拔除，可先行开窗减压术以减小囊肿大小[27]。外科手术“Dredging method”的效果与开窗减压术效果相似，通常被用于成釉细胞瘤的治疗，每3~4个月进行1次，去除骨内和暴露骨表面的瘢痕组织，从而诱导骨再生，恢复颌骨结构。基于GOC的高复发率，Motooka等[59]同样将“Dredging method”应用于GOC的治疗，即重复性摘除术和刮治术，但是2年后仍有复发。

如果GOC体积较小且为单房，可实施摘除术；
如果GOC体积较大，则预示术后有较高的复发性。针对较大的单房型GOC采取较激进的方法如摘除术结合周围截骨术，针对较大的多房型GOC采取边缘切除术结合部分颌骨切除术，可取得较好的效果，并有效降低复发率。如果病损已接近重要组织结构，可在第二阶段手术时配合开窗减压术[14]。此外，较大的单房型和多房型GOC在术前应进行活检。

卡诺氏液（Carnoy’s solution）、自体或异体骨替代物填充空腔、冷冻手术也作为治疗方法被报道[61]。卡诺氏液可以降低OKC的复发率，对单囊型成釉细胞瘤也有相同作用[62]，尽管其有效性还有待验证，改良后的卡诺氏液正逐渐被一些学者接受并应用[7,63-64]。

该疾病较易复发，从初次治疗到复发的时间间隔为术后3~13年，平均为8年[3]。亦有报告复发时间段为6个月到7年，平均2.7年[13]。介于GOC的高复发率，推荐适当延长术后随访时间至3年或更长时间[14]。

GOC在人群中的发病率不高，但是临床表现多隐匿且侵袭性强，治疗后易复发，因此危害性较大。由于GOC的病因及发病机制尚不清楚，现有的国内外文献多以案例报道及回顾性研究为主。与其他类型疾病鉴别时，应综合临床表现、影像学检查、组织病理学结果，必要时增加基因检测。介于GOC的高复发率，建议增加随访时间至3年或以上。

利益冲突声明：作者声明本文无利益冲突。

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