杨 行，马莎莎，许红梅*，陈晓琳，刘 莉，商全梅
1.滨州医学院，山东 256600；
2.滨州医学院附属医院
静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）是由于血液在静脉内异常凝结阻塞管腔引起静脉回流障碍而导致，是继心肌梗死和脑卒中之后的第3 种最常见的心血管疾病，包括深静脉血栓（deep venous thrombosis，DVT）和 肺 栓 塞（pulmonary embolism，PE）[1]。Behera 等[2-3]研究发现，重症监护室（ICU）是VTE 发生率最高的科室之一，发生率为13%～31%。近年来，我国社会老龄化严重，老年病人由于合并各种慢性病、身体机能老化等原因成为ICU 的主要病例，占ICU 病人的50%以上[4]。ICU 老年病人由于长期卧床、病情复杂，采取特殊治疗如机械通气、中心静脉置管等因素增加了VTE 的发生风险[5-6]。Tamura 等[7]研究发现，非手术病人发生VTE 的比例为63.8%。因此，对于ICU 老年非手术病人进行风险评估尤为重要。已有学者对ICU 病人VTE 的发生情况以及影响因素进行了研究，但是研究对象较为宽泛，评估模型应用于老年病人VTE 的灵敏度及特异度等评价指标尚未得到很好的阐明。因此，本研究通过回顾性分析ICU 老年（年龄≥60 岁）非手术病人的临床资料，筛选出发生VTE 的危险因素，构建可视化的列线图预测模型并评价模型的预测性能，以便于医护人员早期、准确地预测VTE 的发生并采取针对性的干预措施，降低VTE 发生率。
1.1 研究对象 回顾性收集2017 年1 月—2022 年1 月滨州市某三级甲等综合医院ICU 老年非手术病人524例为研究对象。纳入标准：①ICU 非手术病人，年龄≥60 岁；
②ICU 住院时间3～30 d。排除标准：①入院前或入院24 h 内诊断为VTE；
②未做彩色多普勒超声等检查者。
1.2 研究方法
1.2.1 VTE 判断标准 根据中华医学会外科学分会《深静脉血栓形成的诊断和治疗指南》第3 版[8]以及中华医学会呼吸病学分会《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》[9]制定本研究VTE 的诊断标准。
1.2.2 制定病例资料调查表 基于文献回顾、专家函询、课题小组讨论制定病例资料调查表，共纳入52 项指标，包括：病人一般情况，如性别、年龄、疾病类型、制动时间等13 项指标；
合并疾病，如糖尿病、高血压、急性心肌梗死等6 项指标；
既往病史，如冠心病史、VTE病史等3 项指标；
特殊检查治疗，如中心静脉置管（CVC）、机械通气、连续肾脏替代治疗等9 项指标；
评分系统，如Caprini 风险评分、Padua 风险评分等4 项指标；
用药情况，如利尿剂、血管活性药物等5 项指标；
实验室指标，如白细胞计数、D-二聚体、降钙素原等12 项指标。
1.2.3 资料收集方法 取得医院相关管理部门及病案室的同意，通过医院电子病历查询系统获取研究对象的病例资料。由研究者本人和1 名经培训合格的在ICU 工作3 年以上、护师及以上的课题组成员共同完成资料的收集、录入，并由第3 名课题组成员核对。
1.3 统计学方法 采用SPSS23.0 软件进行统计分析，服从正态分布的定量资料用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；
非正态分布的定量资料用中位数、四分位数[M（P25，P75）]表示，组间比较采用非参数检验；
定性资料用例数、百分比（%）表示，组间比较采用χ²检验、Fisher 确切概率法。将P＜0.05 的变量纳入Logistic 回归分析，筛选出与ICU 非手术病人VTE 相关的独立危险因素。独立危险因素分析使用R4.1.2 软件，应用rms 程序包构建列线图模型。采用受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）、拟合优度检验、校准曲线图评估模型区分度与校准度，并计算模型的准确率，应用Decision Curve程序包绘制决策分析曲线评估模型的临床有效性。
2.1 影响ICU 老年非手术病人VTE 危险因素的单因素分析 共纳入524 例，其中发生VTE 的病人有166例，VTE 发生率为31.7%。根据病人是否发生VTE分 为VTE 组（n=166）和 非VTE 组（n=358），影 响ICU 老年非手术病人VTE 危险因素的单因素分析结果见表1。
表1 影响ICU 老年非手术病人VTE 危险因素的单因素分析
（续表）
（续表）
（续表）
2.2 ICU 非手术病人VTE 危险因素的Logistic 回归分析 将单因素分析中P＜0.05 的项目作为自变量，以病人是否发生VTE 为因变量，进行Logistic 回归分析。具体赋值情况：急性感染性疾病（无=0，有=1）、恶性肿瘤（无=0，有=1）、脑卒中（无=0，有=1）、急性心肌梗死（无=0，有=1）、VTE 病史（无=0，有=1）、下肢静脉曲张史（无=0，有=1）、使用血管活性药物（无=0，有=1）、D-二聚体（≤0.5 mg/L=0，＞0.5 mg/L=1）、纤维蛋白原（≤4 g/L=0，＞4 g/L =1）、降钙素原（≤0.046 ng/mL=0，＞0.046 ng/mL=1），制动时间、Caprini风险评分、Padua 风险评分为连续变量，以原始值录入。结果显示，制动时间、脑卒中、VTE 病史、下肢静脉曲张史、使用血管活性药物、D-二聚体（＞0.5 mg/L）、纤维蛋白原（＞4 g/L）是ICU 老年非手术病人发生VTE 的独立危险因素，见表2。
表2 ICU 老年非手术病人VTE 危险因素的Logistic 回归分析
2.3 构建列线图模型 基于Logistic 回归分析得到的独立危险因素，使用R4.1.2 软件rms 程序包构建列线图模型，见图1。
图1 ICU 老年非手术病人VTE 发生风险的列线图模型
2.4 模型的预测效能评价及临床有效性分析 经Bootstrap 重复抽样1 000 次对列线图模型进行内部验证，计算C-index=0.869，绘制ROC 曲线，得到曲线下面积（AUC）值为0.871,95%CI[0.838,0.904]，灵敏度为0.729，特异度为0.891，约登指数为0.620，提示该模
根据最佳截断值（0.62）判断VTE 风险，结果显示：在524 例病人中，模型预测高风险病人125 例，实际发生VTE 病人97 例，模型预测低风险病人399 例，实际未发生VTE 病人330 例，预测模型的准确率为（97+330）/524=81.49%。型的区分度良好，见图2。绘制校准曲线图显示校正曲线与理想曲线拟合良好，Hosmer-Lemeshow 检验拟合优度检验结果显示，χ2=8.460，P=0.390，模型拟合优度良好，见图3。
图3 列线图模型的校准曲线
采用Decision Curve 程序包绘制决策分析曲线（decision curve ananlysis，DCA），见图4。DCA 曲线关注模型的整体性能，模型的净获益值等于病人接受干预的获益减去病人未及时接受干预的损失，由DCA 曲线可知，在阈值区间0～1 中，曲线均高于参考线，说明模型的净获益值较高，提示列线图模型具有较好的临床有效性。
图4 列线图模型的DCA 曲线
3.1 ICU 老年非手术病人VTE 的危险因素 研究显示，年龄≥60 岁是VTE 发生的一个重要危险因素[10]。ICU 老年非手术病人由于存在活动能力下降、合并各种慢性病等危险因素，是VTE 发生的高危人群。本研究纳入的524 例ICU 老年非手术病人VTE 发生率为31.7%，远高于吴黎立[11]关于国内综合ICU 病人VTE发生率16.18%，提示ICU 老年非手术病人VTE 发生率较高。VTE 的发生受多种因素的影响，因此，对ICU 老年非手术病人VTE 危险因素进行分析十分重要。本研究构建了列线图模型，筛选出ICU 老年非手术病人发生VTE 的7 个预测因素。
3.1.1 制动时间 由列线图可知，病人制动时间每增加1 个单位，列线图分数增加2 分。Kobayashi 等[12]研究发现，即使是接受血栓预防的病人，较长的制动时间也是发生VTE 的一个相关因素，入院制动时间越长，VTE 发生的可能性越高，这主要是由于制动时间长导致病人血流速缓慢、血液黏稠，更易发生VTE。Zang等[13]的Meta 分析显示，早期活动可以显著减轻ICU 获得性虚弱，改善肌力，缩短ICU 住院时间，减少VTE形成。
3.1.2 脑卒中 本研究结果显示，脑卒中是VTE 发生的危险因素，这与Mori 等[14]的研究结果一致。研究表明，脑卒中后VTE 的发生率较高，为15%～50%[15]。原因可能为脑卒中病人由于肢体偏瘫导致长期卧床，活动变少，出现血液黏稠、血流减慢、血液回流不畅，促使VTE 形成。
3.1.3 VTE 病史 本研究结果显示，VTE 病史是影响ICU 老年非手术病人VTE 发生率的危险因素，有VTE 史的病人往往有VTE 形成的倾向，目前VTE 既往史已被美国胸科医师学会纳入是否应该对病人采取抗凝治疗的一个危险因素[16]。
3.1.4 下肢静脉曲张史 本研究结果显示，下肢静脉曲张史是ICU 老年非手术病人VTE 发生的一个重要因素。Sato 等[17]的研究也得出了相同的结论。主要原因是由于存在下肢静脉曲张的老年病人静脉瓣膜功能关闭不全，引起下肢静脉反流，致使静脉压增高，迂曲的静脉内血流缓慢，因此易导致VTE 的发生[18]。
3.1.5 使用血管活性药物 由于本研究纳入的人群为ICU 老年非手术病人，病情复杂，经常需要血管活性药物调节血压、心率, 由于此类药物会对血管产生一定的刺激性作用, 进而导致血管内膜受损，造成VTE 的发生，这与陈颖等[19]的研究结果一致。
3.1.6 D-二聚体（＞0.5 mg/L）本研究结果显示，D-二聚体是病人发生VTE 的危险因素，Li 等[20-21]的研究也得出了相同的结果。D-二聚体是交联纤维蛋白的降解产物血液凝结和分解过程的副产品，是检验凝血功能的实验室指标，其水平的升高反映机体存在高凝状态和继发纤溶亢进[22]。D-二聚体检测可以帮助排除D-二聚体浓度正常的病人的VTE，但浓度升高并不能证实发生VTE，也可能与手术、癌症、感染或其他炎症状态有关[23]。因此，D-二聚体是VTE 发生的敏感指标，但不是特异指标。D-二聚体一般不会作为预测血栓单独的指标，通常和其他指标联合进行预测[24]。
3.1.7 纤维蛋白原（＞4 g/L）本研究发现，纤维蛋白原是ICU 老年非手术病人发生VTE 的一个危险因素。Eljilany 等[25]的研究也得出了相似的结论。纤维蛋白原是检测凝血功能的重要指标，可以促进血小板聚集，参与机体凝血和止血[26]。纤维蛋白原通过凝血酶转变为纤维蛋白，在纤溶系统和溶栓中起着重要作用。纤维蛋白原是一种急性期蛋白，在机体炎症期间含量增加，因此，高纤维蛋白原水平不仅是VTE 形成的生物标志物，也是导致VTE 形成的主要原因[27]。
3.2 ICU 老年非手术病人VTE 风险预测列线图模型的应用价值高，具有科学性、可行性 列线图是基于多个变量值预测某结局事件发生的概率，是将变量转换成带有刻度的线段按照一定比例绘制在平面上，转变为可视化的图形，使模型的结果更简单易读[28]。目前，列线图预测模型在缺血性脑卒中、癌症复发等疾病的风险预测方面应用较广，有较好的灵敏度与特异度，在预测VTE 方面，已有较多研究利用列线图建模[29-31]，尚未检索到针对ICU 非手术病人的列线图模型。本研究运用列线图模型，并经Bootstrap 重复抽样1 000 次进行内部验证，绘制校准曲线图显示校正曲线与理想曲线拟合良好，Hosmer-Lemeshow 拟合优度检验结果显示，χ2=8.460，P=0.390。计算C-index=0.869，AUC为0.871，95%CI[0.838,0.904]，灵敏度为0.729，特 异度为0.891，准确率为81.49%，提示模型的区分度较好。由DCA 曲线可知，模型的净获益值较高，列线图模型具有较好的临床有效性。综上所述，本研究构建的列线图模型有较好的预测效能以及临床有效性，医护人员能够依据模型早期、准确预测VTE 的发生并采取针对性的干预措施，降低VTE 的发生率。
本研究构建了ICU 老年非手术病人VTE 风险预测列线图模型，包括制动时间、脑卒中、VTE 病史、下肢静脉曲张史、使用血管活性药物、D-二聚体浓度＞0.5 mg/L、纤维蛋白原浓度＞4 g/L 这7 个危险因素，对VTE 的发生起了一定的预测作用。不足之处在于本研究为单中心回顾性研究，样本量较少，仍需对老年ICU 非手术病人VTE 风险列线图预测模型进行大样本、多中心、前瞻性的研究。未来可以将列线图模型与计算机结合起来，在后台自动获取病人的动态数据，并对病人进行实时评估，为临床早期识别VTE 高风险病人提供参考依据。
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