刘 偲，龚育红
(咸宁市中心医院·湖北科技学院附属第一医院儿内科，湖北 咸宁 437100)
癫痫是大脑神经元突发性异常放电，导致短暂的大脑功能障碍的一种慢性神经系统疾病[1]。根据流行病学调查结果显示，癫痫在我国已经成为神经科仅次于头痛的第二大常见病，总体患病率为7%，年发病率28.8/10万，可发生在各个年龄阶段，儿童和老年人比较常见[2]。血清素(serotonin)又被称为5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)，作为一种神经递质和血管活性物质，它具有调节机体的感觉、运动、睡眠、血压、神经内分泌等作用[3]。瘦素(leptin)是一种由脂肪组织分泌的激素，能够通过刺激肥大细胞脱颗粒和组胺释放，参与炎性反应，同时与机体的免疫调节有关[4]。目前国外多项研究指出，serotonin、leptin的异常表达与癫痫发作有关[5-6]。但是国内关于serotonin、leptin与癫痫的相关报道尚少。因此，本研究主要探讨癫痫患儿血清serotonin、leptin水平及其临床意义。
1.1 一般资料
选择2019年4月至2021年4月咸宁市中心医院收治的102例癫痫患儿作为研究对象，根据癫痫发作频率[7]分为频发组(A组)35例、持续状态组(B组)27例、非频发或持续状态组(C组)40例。纳入标准：①符合癫痫诊断标准[7]；
②年龄≤15周岁；
③入院前均未接受任何相关治疗；
④家属知情同意。排除标准：①伴有严重心、肝、肾功能不全者；
②合并其他神经系统疾病，包括脑膜炎、脑积水、急性脊髓炎等；
③合并恶性肿瘤及血液疾病者；
④既往精神病或认知功能障碍者；
⑤无法配合治疗者；
⑥临床资料不完整及中途放弃治疗者。
另外选取同期来我院体检的102例健康儿童作为对照组，对照组的体检结果显示各项检查均正常，排除标准与癫痫患儿一致。癫痫患儿中，A组男19例、女16例；
平均年龄(6.58±3.25)岁；
平均病程(16.74±2.18)个月；
原发性癫痫22例，继发性癫痫13例。B组男12例、女15例；
平均年龄(6.49±3.14)岁；
平均病程(16.92±2.26)个月；
原发性癫痫10例，继发性癫痫17例。C组男17例、女23例；
平均年龄(6.37±3.01)岁；
平均病程(17.36±2.39)个月；
原发性癫痫24例，继发性癫痫16例。对照组男59例、女43例，平均年龄(6.62±3.31)岁。癫痫患儿和对照组儿童一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究已获咸宁市中心医院医学伦理委员会审核批准(伦审批号：咸医伦[2022]第3号)。
1.2 方法
所有癫痫患儿入院后都进行了相同的基础治疗。患儿入院后第二天、对照组在体检日，采集所有儿童清晨空腹外周静脉血10mL，3 000r/min离心15min，取上清液放入-80℃冰箱内保存待检测。采用酶联免疫吸附法检测血清中serotonin水平，采用放射免疫测定法检测血清中leptin水平，利用全自动特定蛋白免疫分析仪(北京普朗新技术有限公司)检测血液中C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)的浓度，采用化学免疫法检测血清中白细胞介素-2(interleukin-2，IL-2)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)的水平。所有试剂盒均购于上海恒远生物科技有限公司，所有操作均严格按照使用说明书进行。
1.3 统计学方法
2.1 癫痫患儿与对照组儿童血清serotonin、leptin水平比较
癫痫各组及对照组血清serotonin水平差异有统计学意义(P<0.05)；
进一步两两比较显示：对照组>C组>B组>A组，差异均有统计学意义(P<0.05)。癫痫各组及对照组血清leptin水平差异有统计学意义(P<0.05)；
进一步两两比较显示：A组>B组>C组>对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。
表1 癫痫各组与对照组血清serotonin、leptin水平比较Table 1 Comparison of serum serotonin and leptin expression levels among the epileptic groups
2.2 癫痫各组与对照组血清CRP、IL-2、TNF-α水平比较
癫痫各组及对照组儿童血清CRP、IL-2、TNF-α水平差异均有统计学意义(P<0.05)；
进一步两两比较显示，CRP、IL-2、TNF-α表达水平均为：A组>B组>C组>对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。
表2 癫痫各组与对照组血清CRP、IL-2、TNF-α水平比较Table 2 Comparison of serum CRP,IL-2 and TNF-α levels among the epileptic groups and the control
2.3 癫痫患儿血清serotonin、leptin水平与CRP、IL-2、TNF-α水平的相关性
Pearson相关分析显示，癫痫患儿血清serotonin水平与CRP、IL-2、TNF-α水平均呈负相关(P<0.05)，血清leptin水平与CRP、IL-2、TNF-α水平均呈正相关(P<0.05)，见表3。
表3 癫痫患儿血清serotonin、leptin水平与CRP、IL-2、TNF-α水平的相关性分析Table 3 Relationships of serum serotonin,leptin and CRP,IL-2,TNF-α in epileptic children
2.4 血清serotonin、leptin对癫痫的评估价值
血清serotonin、leptin预测癫痫的AUC及其95%CI分别为0.819(0.759～0.879)、0.835(0.765～0.897)，两者联合预测的AUC及其95%CI为0.887(0.816～0.966)，见表4、图1。
表4 血清serotonin、leptin水平对癫痫的评估价值Table 4 Evaluation value of serum serotonin and leptin in epilepsy
图1 血清serotonin、leptin评估癫痫的ROC曲线Fig.1 ROC curve of serum serotonin and leptin in the evaluation of epilepsy
3.1 寻找与癫痫发生发展相关的生物标记物具有重要意义
癫痫是一种常见的神经系统疾病，发病机制非常复杂，可能与炎性反应、离子通道、神经递质及神经胶质细胞的改变有关[8]。临床表现为全身强直性抽搐、意识障碍、呼吸暂停、口吐白沫等，短期内对患者不会产生很大影响，但长期发作严重影响患者的日常生活和身心健康[9]。大部分癫痫患者经过正规的抗癫痫药物治疗，病情是可以得到控制的，近一半的患者可以彻底痊愈，因此早期诊断是治疗癫痫的关键。目前临床上主要通过脑电图、头颅核磁共振、脑脊液检查、实验室检查等来辅助诊断癫痫，特异性不高，存在一定的局限性[10]。因此，研究生物学标记物与癫痫发生发展过程中的关系，为癫痫的精准化治疗提供参考依据，是现阶段研究的新方向。
3.2 癫痫患儿血清serotonin水平降低
Serotonin是一种重要的单胺类神经递质，在机体的脑组织、外周血等广泛分布，它的生成释放、受体异常等皆与神经元异常放电密切相关[11-12]。研究指出，serotonin可激活γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)在神经元上的表达，抑制痫性发作，间接起到抗癫痫的作用[13]。本研究结果显示，随着癫痫发作频率加快患儿血清serotonin水平逐渐降低，提示血清serotonin水平在癫痫患儿中降低，且与发作频率有关。原因可能是，癫痫是由于痫性放电经过一系列的突触传导而形成的，癫痫反复发作可引起大脑异常放电，神经元活动增强，导致突触间隙的serotonin被突触前末梢摄取；
同时癫痫发作时脑内GABA水平降低、氯离子内流减少，神经递质分泌受到抑制，进而导致serotonin生成减少，故血清serotonin水平降低。
3.3 癫痫患儿血清leptin表达水平升高
Leptin是一种由脂肪细胞产生的多肽类激素，由167个氨基酸组成，在机体能量平衡、免疫调节、炎性反应等发挥重要的作用[14-15]。唐文等[16]对癫痫患者的脂肪因子进行检测发现，血清leptin水平明显降低，并且与癫痫的发生密切联系。本研究结果显示，随着癫痫发作频率加快，患儿血清leptin水平逐渐升高，表明leptin异常表达与癫痫的发生有关。可能是由于癫痫反复多次发作及脑部异常放电会干扰下丘脑leptin受体的生成，通过影响相关信号传导通路，抑制leptin与受体的结合，同时癫痫患儿体内可能存在内源性leptin抵抗，导致其不能发挥作用，故血清leptin水平升高。
3.4 癫痫患儿血清serotonin、leptin在辅助诊断癫痫上具有一定的价值
CRP、IL-2、TNF-α是评估机体炎症反应的常用指标，多项研究表明，癫痫发作与炎症密切相关[17-18]。本研究结果显示，随着癫痫发作频率加快患儿血清CRP、IL-2、TNF-α逐渐升高，提示癫痫发作频率可能与炎性反应程度有关。相关性分析结果显示，CRP、IL-2、TNF-α与serotonin呈负相关，与leptin呈正相关，进一步提示serotonin、leptin异常表达与癫痫患儿的炎性反应有关。血清serotonin、leptin预测癫痫的AUC分别为0.819、0.835，两者联合预测的AUC为0.887，可见与单项指标的预测效果相比，serotonin、leptin两者联合预测癫痫的效能更好。因此，监测患儿血清serotonin、leptin水平对预测癫痫的发生具有一定的临床价值，可为后期治疗提供参考依据。
综上所述，癫痫患儿血清中serotonin水平明显降低，leptin水平明显升高，并且与癫痫的发作频率及疾病的预后密切相关。但是本研究样本均来自单中心，存在选择偏倚，后续可开展多中心大样本研究，动态监测癫痫患儿的血清serotonin、leptin水平，进一步探讨两者与癫痫的关系。
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