PD-1/PD-L1抑制剂治疗皮肤恶性肿瘤研究进展

陈 琦 仰珈仪 王秀丽

同济大学附属皮肤病医院/上海市皮肤病医院，光医学研究所，上海，200092

皮肤是人体最大的器官，皮肤恶性肿瘤是人类最常见的肿瘤之一，严重影响患者身心健康，其发病率随着人口老龄化现象加重而逐年上升[1，2]。根据细胞来源以及肿瘤生物学行为，皮肤恶性肿瘤分为黑素瘤(melanomatous，MM)和非黑素瘤皮肤癌(non-melanomatous skin cancers，NMSC)。近年来，免疫检查点抑制剂-程序性细胞死亡蛋白1及其配体1(programmed cell death 1 protein 1 and programmed death-ligand 1，PD-1/PD-L1)通过调节免疫细胞-肿瘤细胞相互作用来充当肿瘤抑制因子，加强免疫系统对肿瘤系统的识别能力，解除免疫抑制，为皮肤恶性肿瘤的治疗提供了新的选择[3]。

自2014年首个PD-1抑制剂被FDA批准用于治疗黑素瘤以来，已有6种PD-1抑制剂经FDA或CFDA批准上市，分别是纳武利尤单抗(Nivolumab)、帕博利珠单抗(Pembrolizumab)、西米普利单抗(Cemiplimab)、特瑞普利单抗(Toripalimab)、信迪利单抗(Cindilimab)和卡瑞利珠单抗(Camrelizumab)；
其中Nivolumab及Pembrolizuma被批准用于黑素瘤的治疗，Cemiplimab用于转移性或局部晚期皮肤鳞状细胞癌的治疗。另有3种PD-L1抑制剂经FDA批准上市，它们分别是阿特朱单抗(Atezolizumab)、阿维鲁单抗(Avelumab)和度伐鲁单抗(Durvalumab),见表1。

表1 经FDA/CFDA批准的PD-1/PD-L1抑制剂及其应用

本文就PD-1/PD-L1抑制剂在黑素瘤、皮肤鳞状细胞癌(cutaneous squamous cell carcinoma，cSCC)、基底细胞癌(basal cell carcinoma，BCC)、默克尔细胞癌(Merkel cell carcinoma，MCC)、软组织肉瘤及其他皮肤恶性肿瘤中的应用及研究进展作一综述。

1.1 黑素瘤 自早期临床试验以来，PD-1抑制剂在黑素瘤治疗中的发展就引起了极大的关注。获批的PD-1抑制剂包括Nivolumab和Pembrolizumab，且在大量临床试验中都已取得令人较为满意的疗效[4，5]。Toripalimab也于2018年被CFDA批准用于晚期黑素瘤的二线治疗[6]。BRAF基因突变是黑素瘤较常见的基因突变，有该突变的晚期黑素瘤患者的一线治疗药物为BRAF/MEKi抑制剂，有研究表明PD-1抑制剂和BRAF/MEKi治疗后的患者总生存期(overall survival，OS)分别为39.5个月和13.2个月，提示治疗晚期黑素瘤PD-1抑制剂疗效优于BRAF/MEKi[7]。然而其总体响应率不高仍是制约该药在临床中大规模使用的因素之一，PD-1抑制剂与其他疗法联合治疗黑素瘤可通过潜在免疫原性作用增强肿瘤的免疫原性，从而提高PD-1抑制剂对免疫应答的调节作用。CTLA-4抑制剂可增强T细胞的活化和增殖，Nivolumab联合CTLA-4抑制剂治疗黑素瘤后发现患者无进展生存期(progression free survival，PFS)和客观反应率(objective response rate，ORR)更高，表明PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂可能会提高PD-1抑制剂的响应率[8]。Pembrolizumab联合溶瘤病毒治疗晚期黑素瘤后发现，患者耐受性良好，ORR为62%[9]。Sundahl等[10]在一项2期临床试验中发现放射治疗与Nivolumab联合作用时，一部分PD-1抑制剂评分较低的患者仅在放射治疗后开始对PD-1抑制剂响应。另外，尚有PD-1抑制剂联合β干扰素、阿扎胞苷和依鲁替尼治疗黑素瘤等临床试验正在进行[11]。Toripalimab联合阿西替尼治疗亚洲人转移性黏膜黑素瘤Ib期临床研究表明，该联合治疗耐受性良好，表现出了良好的抗肿瘤作用[12]

目前，联合治疗是PD-1抑制剂治疗黑素瘤的趋势，随着免疫疗法的发展,组合方式也越来越多样化。由于患者的个体差异、基因突变、性别等因素,不同患者对于不同疗法的响应率可能存在差异[13]。因此,在强调联合治疗的同时,也应注重个体化治疗。PD-L1抑制剂治疗黑素瘤的响应率略低于PD-1抑制剂[14，15]，但PD-L1抑制剂的三级以上相关不良反应低于PD-1抑制剂[16]。随着对PD-1/PD-L1抑制剂的深入研究以及联合治疗方案逐渐成熟，联合治疗有望成为黑素瘤患者新的福音。

1.2 皮肤鳞状细胞癌(cSCC) 在一项开放性II期临床试验(NCT02760498)中，有59例转移性或局部晚期cSCC患者接受了Cemiplimab治疗，剂量为每2周3 mg/kg，静注30 min，ORR为47%，其中完全缓解(complete remissions，CR)为7%，部分缓解(partial remissions，PR)为40%[17]。另一项I期临床试验(NCT02383212)中，26例转移或晚期皮肤鳞癌患者ORR为50%[18]。基于以上两项试验，Cemiplimab于2018年9月获FDA批准用于转移性或局部晚期cSCC。

此外，有7例cSCC患者应用Nivolumab治疗，每2周给药剂量为3 mg/kg或200 mg，8～78周后，PFS为6～19.5个月，其中1例侵袭性、低分化复发性cSCC患者经Nivolumab和西妥昔单抗联合治疗后完全缓解，5例患者部分缓解，PFS为28～48周[19-21]。在另一篇病例报道中，3例cSCC患者在放化疗疗效不佳的情况下使用剂量为每2周3 mg/kg的Nivolumab后，ORR为100%，其中CR为33%，PR为67%[22]。

还有一项Pembrolizumab治疗不可切除或化疗cSCC患者的I期临床试验(NCT02883556)结果显示，19例患者的ORR达到42%，其中CR为5%，PR为37%，FPS为28周，其中1例患者因2级结肠炎停用，其他不良反应(皮疹、瘙痒、疲劳、甲状腺功能障碍、腹泻)占63%，给药剂量为每3周200 mg，治疗周期2年[23]。另一项Pembrolizumab治疗105例cSCC患者的II期临床研究显示，治疗后患者ORR为34.3%，其中CR为3.8%，PR为30.5%[24]。有病例报道显示经Pembrolizumab治疗后，有3例晚期鳞癌患者完全缓解，11例部分缓解，PFS为12～48周[19，20，25，26]。此外，Lavaud等[27]应用Pembrolizumab联合放射疗法治疗4例晚期cSCC患者后，ORR达100%，其中CR为25%，PR为75%，由此推测PD-1抑制剂联合放射疗法治疗晚期cSCC可提高疗效。

目前，已有大量研究表明PD-1抑制剂Cemiplimab(FDA批准适应症)、Nivolumab及Pembrolizumab用于治疗转移性、局部晚期或者复发性cSCC的有效性及安全性，但反应率有所不同，这可能与cSCC的严重程度差异有关。

1.3 基底细胞癌(BCC) 在一项I期临床实验中，研究者对1例转移性BCC使用Cemiplimab治疗，每2周静注10 mg/kg，24周后患者PFS为32周，未报道出现CR的患者[28]。2例转移性BCC患者经Nivolumab治疗，其中1例CR，1例PR，PFS为116周，其中1例有肝移植病史的患者PFS为22周[19，29]。

病例报道示5例BCC患者应用Pembrolizumab治疗，剂量为每3周2 mg/kg，2例CR，3例PR，PFS为12～72周[30-34]。Chang等[35]对16例不可切除或转移性BCC患者应用Pembrolizumab治疗，9例(6例有转移性疾病)接受Pembrolizumab单药治疗，每3周200 mg，7例(3例有转移性疾病)接受Pembrolizumab联合口服维莫德吉(150 mg)，其中单药治疗组CR为11%，PR为33%，SD为44%，DP为11%，1例患者出现严重不良反应(低钠血症)，联合治疗组CR为29%，PR为14%，SD为57%，1年PFS为70%。研究者认为联合治疗组反应率并不优于Pembrolizumab单药治疗组。

1.4 默克尔细胞癌(MCC) MCC是一种侵袭性皮肤癌，发病与紫外线照射和默克尔细胞多瘤病毒(MCPyV)感染有关，据报道，MCC细胞表面常表达PD-L1，且MCPyV特异性T细胞常表达PD-1[36]。一项多中心II期临床研究(NCT02155647)中，88例转移性MCC患者经Avelumab治疗后，CR为11%，PR为22%，PFS为6～28周，11%患者发生3级或4级不良事件，如淋巴球减少症、间质性肾炎[37]。在另一项Avelumab治疗29例晚期MCC患者的研究中，给药剂量为每2周10 mg/kg，结果示ORR为62.1%，且患者耐受性良好，未发生严重不良事件[38]。

在一项II期临床中，26例未接受系统性治疗的晚期MCC患者接受Pembrolizumab治疗，给药剂量为每3周2 mg/kg，治疗后CR为15%，PR为48%，PFS为9～39周，其中有2例患者发生3级或4级不良事件，在停药后缓解[36]。此外，一项I/II期临床研究对25例转移性MCC患者进行了Nivolumab治疗，给药剂量为每2周240 mg，治疗后CR为14%，PR为55%。另有病例报道示转移性MCC患者经Nivolumab治疗后PFS为32～40周，有20%患者出现3级或4级不良事件[39，40]。

研究表明PD-L1抑制剂Avelumab和PD-1抑制剂Nivolumab、Pembrolizumab均可用于治疗转移或晚期MCC，在这3种免疫疗法中，只有Avelumab是被FDA批准可用于转移性MCC的治疗。

1.5 皮肤T细胞淋巴瘤 蕈样真菌病(MF)和塞氏病综合征(SS)是皮肤T细胞淋巴瘤最常见的亚型，患有晚期MF或SS的患者中位OS仅为5年[41]，MF和SS的T细胞表面常表达PD-1，因此PD-1抑制剂可用于治疗这两种疾病。一项Pembrolizumab治疗24例晚期MF和SS患者的研究中，给药剂量为每3周2 mg/kg，治疗后ORR为38%(CR为8%，PR为30%)，未发生严重的不良事件[42]。另一项Ib期临床研究表明，13例MF患者经Nivolumab治疗后，PR为15%，PFS为7～35周，2例SS患者经Nivolumab治疗后ORR为0%，这15例患者中有15%因肺炎、脓毒症或肌炎等不良事件停止治疗[43]。

1.6 软组织肉瘤 目前，已有许多研究表明PD-1抑制剂可用于治疗多种肉瘤，包括平滑肌肉瘤、未分化多形性肉瘤、卡波西肉瘤(KS)和血管肉瘤。Pembrolizumab单独或联合环磷酰胺治疗平滑肌肉瘤的CR/PR为0%，SD为23%～60%，DP为67%～77%[44]。也有Nivolumab治疗难治性平滑肌肉瘤的报道，给药剂量为每2周3 mg/kg[45]。Pembrolizumab单独或联合环磷酰胺治疗未分化多形性肉瘤的CR为0%～10%，PR为0%～30%，SD为30%～42%，DP为30%～58%[44]。一项Pembrolizumab治疗10例唇肉瘤患者的研究中，PR为20%，SD为40%，PD为40%，6%的患者因肾炎或肺炎等停止治疗，最常见的3级或以上不良事件是贫血和其他血液系统异常[46]。

KS的发生发展与人类免疫缺陷病毒(HIV)和人类疱疹病毒8(HHV-8)共同感染有关，这两种病毒感染T细胞后，T细胞功能受损，细胞表面的PD-1表达增加[47]，因此PD-1抑制剂可用于治疗KS。一项Nivolumab治疗8例HIV感染的KS患者和Pembrolizumab治疗1例KS患者的队列研究中，给药剂量分别为Nivolumab每2周3 mg/kg，Pembrolizumab每3周200 mg，治疗后患者ORR达66.7%(CR为11%，PR为55.7%)，PFS为6～26周，且未发生严重不良反应[48]。此外，也有Pembrolizumab治疗头皮血管肉瘤和Nivolumab-西妥昔单抗联合治疗肉瘤样癌后完全缓解的报道[49，50]。

1.7 其他皮肤恶性肿瘤 Pembrolizumab治疗1例广泛转移的皮脂腺癌患者研究中，给药剂量为每3周2 mg/kg，24周后出现PR，PFS为48周，但该患者在治疗过程中因继发性肾上腺功能不全而中断治疗[51]。也有Pembrolizumab治疗恶性周围神经鞘肿瘤的研究，给药剂量为每3周10 mg/kg或200 mg，治疗21周或18周[52]。

PD-1/PD-L1抑制剂治疗皮肤肿瘤主要通过阻断PD-1/PD-L1通路，调节T细胞活性介导免疫激活，进而发挥抗肿瘤作用，在该过程中，亦可诱发免疫相关的不良反应，影响患者皮肤、消化系统、内分泌系统、呼吸系统等，对相应脏器造成不同程度的损伤[53]，如Pembrolizumab治疗黑素瘤常见不良反应为疲乏、皮肤瘙痒、腹泻、皮疹、关节痛、恶心、甲减等，Nivolumab治疗黑素瘤常见不良反应为疲乏、皮肤瘙痒、腹泻、皮疹、恶心、白癜风、关节痛、无力、便秘、甲减、食欲减退等，Avelumab治疗MCC常见不良反应为疲乏、输注相关不良反应、皮疹、恶心、腹泻、皮肤瘙痒、无力、食欲减退、斑丘疹。发生免疫相关不良反应后，糖皮质激素常作为首选，但疗程不宜过长，以免影响药物疗效或造成机会感染[53]。了解不同免疫抑制剂的不良反应对于临床指导用药及治疗后对不良反应的监测至关重要。

PD-1/PD-L1抑制剂治疗黑素瘤有效，联合治疗或成为提高治疗响应率的研究方向。PD-1/PD-L1抑制剂在晚期cSCC、BCC、MCC、皮肤软组织肉瘤、皮脂腺癌和恶性周围神经鞘肿瘤中有一定应用价值，但PD-1抑制剂在皮肤T细胞淋巴瘤中的疗效不明显。目前，免疫疗法治疗肿瘤已经得到大量应用，肿瘤微环境在肿瘤发生发展及治疗中具有较大的影响作用，但如何进一步提高PD-1/PD-L1抑制剂治疗皮肤恶性肿瘤的响应率和安全性，仍需要更多的深入研究。

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