免疫联合靶向药物治疗微卫星稳定型转移性结直肠癌的研究进展

侯慧颖 张明生

结直肠癌(CRC)是常见的消化道恶性肿瘤。2020年全球癌症负担数据显示，CRC发病率排名第三，死亡率位居第二[1-2]。我国的CRC发病率及死亡率分别居于第二及第五，且发病率逐年上升[3]。局限期CRC的5年生存率可达91%，而转移性CRC的5年生存率仅为15%[4]。晚期CRC的治疗以化疗为主，靶向治疗及免疫治疗也在不断进步。相关研究提示免疫治疗在微卫星高度不稳定(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)CRC中的地位，然而，在CRC中，微卫星稳定(MSS)型占绝大多数，KEYNOTE 016研究已表明单一免疫治疗在MSS型转移性CRC(mCRC)中基本无效[5]，目前主要通过免疫联合其他治疗来调节免疫微环境，进而提高免疫治疗的效果。本文现就免疫联合靶向药物治疗MSS型mCRC的研究进展进行梳理。

免疫治疗的药物为程序性死亡受体-1(PD-1)单抗/程序性死亡受体-配体1(PD-L1)单抗。抗EGFR单抗可直接杀伤肿瘤，包括西妥昔单抗和帕尼单抗。其中，IgG1单克隆抗体西妥昔单抗可诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC)效应，从而活化杀伤细胞，激活T细胞，同时可增加肿瘤细胞的PD-L1表达，促进抗原提呈、增强免疫反应，和免疫治疗具有潜在协同增效作用[6]。

免疫治疗+抗EGFR单抗±化疗一线治疗mCRC包括AVETUX研究和AVETRIC研究。AVETUX研究采用FOLFOX(奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶)+Cetuximab+Avelumab一线治疗RAS/BRAF野生型mCRC患者，共入组43例，MSS型患者占92%。总人群客观缓解率(ORR)81%，早期肿瘤退缩率(ETS)79.5%，中位无进展生存期(mPFS)11.1个月，12个月无进展生存期(PFS)达成率40%，中位总生存期(mOS)尚未达到[7]。另一项Ⅱ期临床AVETRIC研究采用mFOLFOXIRI(奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶+伊立替康)+Cetuximab+Avelumab三药化疗方案一线治疗无法切除和之前未经治疗的RAS野生型mCRC患者，尚未报道初步数据。

免疫治疗+抗EGFR单抗±化疗三线治疗mCRC包括CAVE研究和AVETUXIRI研究。CAVE研究采用Cetuximab+Avelumab三线治疗RAS野生型mCRC患者，入组患者中92%为MSS型患者。总人群mPFS 3.6个月，mOS 11.6个月。其中循环肿瘤DNA(ctDNA)提示RAS/BRAF野生型患者mPFS和mOS分别为4.3个月及16.1个月[8]。2022年欧洲肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会(ESMO-GI)更新长期随访结果，总体人群mPFS 4.1个月，mOS 18.6个月[9]。AVETUXIRI研究采用Avelumab+Cetuximab+伊立替康治疗经治型MSS型mCRC的Ⅱ期研究，根据RAS状态分为队列A(野生型)和队列B(突变型)。2022年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会公布中期分析结果，队列A和队列B肿瘤缓解分别为3/10和0/13，两队6个月PFS率分别为40.0%和38.5%，1年OS率分别为50.0%和46.2%。但仍观察到一定的生存获益[10]。上述研究均提示免疫治疗+抗EGFR单抗±化疗治疗mCRC可能具有协同作用，RAS野生型患者可能是优势人群。

临床前研究表明，血管内皮生长因子(VEGF)/VEGF受体(VEGFR)抑制剂具有有效的抗血管生成和免疫调节特性，从而使肿瘤血运重建及产生炎性肿瘤微环境，降低血管渗透性，增加肿瘤微环境的效应免疫T细胞浸润，降低肿瘤相关免疫抑制细胞的增殖，从而与免疫治疗具有协同作用[11]。

1.联合抗血管生成小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)：多靶点TKI以抑制VEGFR为主。2020年ASCO大会报道的日本REGONIVO研究首次采用Nivolumab+Regorafenib治疗mCRC，共入组25例患者，1例为MSI-H型，24例为MSS型，ORR36%(9/25) ，MSS型患者的ORR 33.3%(8/24)，mPFS 7.9个月，1年PFS率 41.8%，1年OS率 68.0%[12]。REGONIVO研究后续有多项采用不同TKI药物联合PD-1/PD-L1单抗药物作为mCRC后线治疗的研究报道，包括北美REGNIVO研究[13](Nivolumab+Regorafenib，ORR 7.1%，mPFS 1.8个月，mOS 11.9个月)、REGOMUNE研究[14](Regorafenib+Avelumab，ORR 0%，mPFS 3.6个月，mOS 10.8个月)、REGOTORI研究[15](Regorafenib+特瑞普利单抗，ORR 15.2%，mPFS 2.1个月，mOS 15.5个月)、呋喹替尼联合PD-1/PD-L1单抗研究[16-18](呋喹替尼+多种PD-1/PD-L1单抗包括信迪利单抗、pembrolizumab、nivolumab和camrelizumab，各研究数据并不相同，已报道的数据显示ORR 1.1%～15.38%，mPFS 108天～5.6个月；
mOS 11.8～14.9个月)及LEAP-005研究的CRC队列[19](Lenvatinib+Pembrolizumab，ORR 22%，mPFS 2.3个月，mOS 7.5个月)等。尽管每项研究使用的药物及TKI剂量并不完全一致，但相较于标准三线单药治疗(Regorafenib、呋喹替尼或TAS-102)，免疫联合TKI药物相关临床试验报道的ORR及OS均有一定程度的获益，目前比较pembrolizumab+lenvatinib与标准治疗 (TAS-102或Regorafenib)的LEAP-017研究( NCT04776148)已经启动，其结果将直观对比免疫联合TKI 药物治疗与标准三线及后线治疗的疗效与安全性。

2.联合抗血管生成单抗：目前免疫治疗联合单抗类抗肿瘤血管生成靶向药物的研究主要集中在一线治疗。MODUL研究队列2随访结果显示，BRAF野生型mCRC患者中，在氟尿嘧啶+贝伐珠单抗(BEV)一线维持治疗的基础上加用Atezolizumab，并未改善患者PFS和OS[20]。BACCI研究采用卡培他滨+BEV±Atezolizumab后线治疗标准治疗失败的mCRC患者，其中联合Atezolizumab的PFS和OS没有明显改善[21]。两项研究均未提示化疗+BEV中加用免疫治疗对于mCRC有效。但是，2022年ASCO-GI报道的Ⅱ期CheckMate 9X8研究比较了mFOLFOX6+BEV+Nivolumab(NIVO+SOC组)与mFOLFOX6+BEV(SOC组)用于mCRC一线治疗结果，两组mPFS均11.9个月，但NIVO+SOC组的1年PFS率及ORR均高于SOC组[22]。AtezoTRIBE研究采用FOLFOXIRI+BEV±Atezolizumab一线治疗mCRC，结果显示两组主要研究终点mPFS间的差异具有统计学意义(13.1个月比11.5个月，P=0.012)[23]。NIVACOR研究采用Nivolumab+FOLFOXIRI+BEV作为RAS/BRAF突变mCRC患者一线治疗，初步结果显示ORR 76.7%，mPFS 10.1个月，12个月的PFS率 53.4%。在MSS患者的亚组分析中，ORR 78.9%，mPFS 9.8个月[24]。AtezoTRIBE研究及NIVACOR研究同时在2022年ASCO上公布的我国一项信迪利单抗+CAPEOX(奥沙利铂+卡培他滨)+BEV一线治疗RAS突变型MSS型mCRC患者的Ⅱ期研究(NCT04547166研究)结果显示，初步ORR为84%，mPFS未达到，亚组分析显示肝转移及肺转移的ORR分别为93.3%和100.0%[25]。上述研究提示免疫治疗联合TKI药物治疗MSS型mCRC可能有效，而免疫联合单抗类抗肿瘤血管生成靶向药物效果仍有争议。

MEK抑制剂可增加肿瘤中CD8+T细胞数量并保留其活性，联合免疫治疗可能获益[26]。IMblaze370研究将入组患者分为Atezolizumab(PD-L1抑制剂)+考比替尼(Cobimetinib，MEK靶向药物)、Atezolizumab、瑞戈非尼三组，中位随访时间7.3个月，3组mOS分别为8.87个月、7.10个月及8.51个月。IMblaze370未能发现总生存时间的改善[27]，后续免疫治疗与MEK抑制剂的联合应用仍有较大挑战。

2022年ASCO大会公布的NCT04017650采用Encorafenib+Cetuximab+Nivolumab治疗后线MSS型BRAFV600E突变mCRC。初步数据显示ORR 50%，疾病控制率(DCR)96%，mPFS 7.4个月，mOS 15.1 个月[28]。该方案即将开展Ⅱ期研究SWOG 2107以探索更大样本量研究中的获益。

mCRC绝大多数为MSS型，MSS型CRC由于自身存在抑制性免疫微环境，对单一免疫治疗不敏感，因此需寻找新的治疗方法。目前，已有多个临床试验在免疫联合靶向治疗的方向进行探索。免疫联合靶向治疗的多个临床试验中，部分治疗方案，尤其是免疫治疗联合抗血管生成TKI类药物，表现出了一定的有效性，为MSS型mCRC患者的治疗提供了新的思路，同时也有部分临床试验数据未能达到预期，因此，仍需要寻找更有效的治疗方案。结合免疫治疗与其他方法如放疗、单纯化疗等的联合治疗也表现出一定的疗效，未来在免疫联合靶向的同时联合其他治疗方法可能是新的突破方向，目前也有免疫+靶向+放疗的临床试验正在开展，希望能带来更多的生存获益。

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