陈 蕾， 张邢松， 陆 泓， 贾美群， 何爱琴
南通大学附属肿瘤医院(南通市肿瘤医院)1.妇瘤科；
2.病理科，江苏 南通 226006
子宫内膜癌是女性生殖系统三大恶性肿瘤之一，2020年美国癌症统计数据显示，子宫体癌(绝大部分为子宫内膜癌)是次于乳腺癌、结直肠癌、肺癌的女性第四常见恶性肿瘤[1]。随着饮食、生活习惯的改变及非正规的性激素替代治疗的增加，我国近年来子宫内膜癌的发病率逐渐上升且有年轻化趋势，严重危害了女性健康。子宫内膜癌传统分型有Bokhman分型和世界卫生组织病理分型，2020年12月18日，欧洲妇科肿瘤学会、欧洲放射肿瘤学会、欧洲病理学会联合对子宫内膜癌患者管理指南进行了更新，更新最大的特点是引入了分子标志物检测和分子分型的内容，其对高危和高级别患者的辅助治疗、推测预后具有指导意义[2-3]。本研究旨在探讨子宫内膜癌分子分型在临床中的应用及其临床意义。现报道如下。
1.1 一般资料 回顾性分析自2015年1月1日至2021年12月31日于南通大学附属肿瘤医院接受手术治疗并自愿行基因检测的55例子宫内膜癌患者的临床资料。所有常规病理切片和免疫组织化学染色切片均由两名高年资病理科医师独立阅片诊断，根据2020版世界卫生组织女性生殖系统肿瘤组织学分类进行组织学分级，分期采用国际妇产科联盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO)的FIGO手术-病理学分期标准(2009年版)。患者随访时间为2～44个月，中位随访时间为14个月。本研究经医院伦理委员会批准。
1.2 分子分型流程 收集子宫内膜癌患者组织及血液样本，先利用一代测序的方法检测DNA聚合酶ε(DNA polymerase ε，POLE)核酸外切酶结构域突变，如存在POLE致病突变则归为POLE超突变型，如为POLE野生型或非致病突变则采用多重荧光聚合酶链式反应-毛细管电泳法，通过检测NR2、Bat26、NR27、Bat25、NR24、Mono27分析微卫星不稳定(microsatellite instability，MSI)状态，筛选出微卫星不稳定型(MSI-H型)，最后利用免疫组化方法检测p53蛋白状态，区分出p53突变型和p53野生型。将所有子宫内膜癌分为POLE超突变型、MSI-H型、低拷贝型及高拷贝型4个分子分型。具体流程见图1。其中，3%～5%的患者存在多重分子亚型，其归类方法参考文献[4]。
图1 分子分型流程图
2.1 子宫内膜癌患者临床病理特征 患者年龄29～75岁，中位年龄56岁，其中，年龄≤50岁14例，年龄>50岁41例；
术前均未接受放疗和化疗等辅助治疗；
术前已绝经36例，术前未绝经19例；
合并高血压、糖尿病等代谢综合征相关合并症24例，合并其他器官恶性肿瘤3例；
腹腔镜手术6例，开腹手术49例；
FIGO分期Ⅰ期30例，Ⅱ期6例，Ⅲ期15例，Ⅳ期4例；
子宫内膜样腺癌46例，非子宫内膜样腺癌9例，其中，浆液性癌3例，粘液性癌1例，癌肉瘤3例，混合细胞癌2例。
2.2 子宫内膜癌各分子分型患者临床病理特征比较 55例患者中，POLE超突变型2例，MSI-H型9例，低拷贝型29例，高拷贝型15例。46例子宫内膜样腺癌患者中，POLE超突变型2例，MSI-H型8例，低拷贝型28例，高拷贝型8例；
9例非子宫内膜样腺癌患者中，MSI-H型1例，低拷贝型1例，高拷贝型7例。各分子分型患者临床病理特征见表1。4种分子分型患者在恶性肿瘤家族史、肿瘤病理类型、FIGO分期、脉管浸润、淋巴结转移、MMR蛋白表达、p53状态等方面差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。
表1 子宫内膜癌各分子分型患者临床病理特征比较/例(百分率/%)
2.3 子宫内膜癌各分子分型患者预后比较 55例患者在随访期内均无死亡；
复发11例，其中，高拷贝型7例，低拷贝型2例，MSI-H型2例。POLE超突变型、MSI-H型、低拷贝型、高拷贝型患者的无进展生存率分别为100.0%(55/55)、78.2%(43/55)、92.7%(51/55)、52.7%(29/55)，差异有统计学意义(P<0.05)。见图2。
图2 子宫内膜癌各分子分型患者预后比较
2.4 Ki67与子宫内膜癌分子分型关系 根据子宫内膜癌是否复发确定Ki67截断值为37.5%(ROC曲线下面积0.842，敏感度90.9%，特异度65.9%)。见图3。根据Ki67截断值将患者分入Ki67≥37.5%组(n=25)和Ki67<37.5%组(n=30)。Ki67≥37.5%组中，POLE超突变型、MSI-H型、低拷贝型、高拷贝型分别为0例(0，0/0)、2例(8.0%，2/25)、11例(44.0%，11/25)、12例(48.0%，12/25)；
Ki67<37.5%组中，POLE超突变型、MSI-H型、低拷贝型、高拷贝型分别为2例(6.7%，2/30)、7例(23.3%，7/30)、18例(60.0%，18/30)、3例(10.0%，3/30)。在高拷贝型中，Ki67≥37.5%的患者多于Ki67<37.5%的患者，差异有统计学意义(P<0.05)。
图3 根据预后确定Ki67截断值的ROC曲线
2021年11月4日，美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)公布的《2022 NCCN子宫肿瘤临床实践指南(第1版)》中提出，可考虑在子宫肿瘤初始评估时采用经过验证的和(或)经美国食品药品监督管理局批准的检测方法对患者进行全面的基因组分型，额外进行POLE突变、错配修复/微卫星稳定剂p53异常表达的检测有助于完善对子宫内膜癌肿瘤组织分型的大体病理学检查评估[5]。本研究结果显示：在55例患者中，POLE超突变型2例，MSI-H型9例，低拷贝型29例，高拷贝型15例。与2013年美国基因组图谱研究网络公布的4种分型占比稍有差异[6]，主要表现为低拷贝型占比偏多、POLE超突变型和MSI-H型占比偏少，但与赵路阳等[7]研究结果类似，可能原因为子宫内膜癌分子分型在不同种族人群中占比存在一定差异。
本研究中：POLE超突变型、MSI-H型患者临床分期均偏早(Ⅰ～Ⅱ期)，低拷贝型也以早期居多，而高拷贝型大多病期偏晚(Ⅲ～Ⅳ期)；
POLE超突变型、MSI-H型、低拷贝型中子宫内膜样腺癌占比高。进一步分析预后发现：复发11例，其中，高拷贝型7例，低拷贝型2例，MSI-H型2例。即POLE超突变型复发率最低，而高拷贝型复发率最高。
Ki67是一种细胞增殖标志物，在除G0期外的所有细胞周期阶段均呈阳性，可反映肿瘤病变中的生长分数[8]。本研究结果中：根据子宫内膜癌是否复发确定Ki67截断值为37.5%；
在高拷贝型中，Ki67≥37.5%的患者多于Ki67<37.5%的患者，差异有统计学意义(P<0.05)。这提示，高拷贝型预后最差。
子宫内膜癌分子分型除了对判断预后具有一定价值以外，在辅助治疗方面也能够提供指导性建议。在PORTEC-3试验中，研究者将高危子宫内膜癌患者随机分入联合放化疗组和单独放疗组，结果显示，高拷贝型子宫内膜癌患者联合放化疗的预后优于单独放疗，而POLE超突变型子宫内膜癌患者无论是联合放化疗还是单独放疗，预后均良好[9]。在子宫内膜癌分子分型基础上进一步行免疫分子分析可以发现，不同分型间免疫分子表达存在差异。Victoor等[10]研究发现，POLE超突变型和MSI-H型通常在肿瘤浸润免疫细胞中显示出更多的CD3+/CD8+肿瘤浸润淋巴细胞和更高的细胞程序性死亡-配体1表达；
高拷贝型显示出更高的L1细胞黏附分子免疫反应性且经常包含基因扩增，但缺乏人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源的基因变体；
β-连环蛋白阳性和成纤维细胞生长因子Ⅱ型受体变异主要在低拷贝型子宫内膜癌中被发现。因此，在免疫治疗和靶向治疗中，分子分型可以给出更细化的指导。
综上所述，子宫内膜癌分子分型可对子宫内膜癌的预后判断提供重要参考，对子宫内膜癌的靶向治疗和免疫治疗提供更加个体化的指导价值。
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