王元景 吴玉梅
1.首都医科大学附属北京妇产医院 北京妇幼保健院放疗中心，北京 100006；
2.首都医科大学附属北京妇产医院 北京妇幼保健院妇瘤科，北京 100006
宫颈癌是女性最常见的妇科恶性肿瘤，预估全球每年新发病例528 000 例，死亡266 000 例，严重威胁女性的生命健康[1]。根据2018 年国际妇产科联盟颁布的最新宫颈癌分期系统，广义的局部晚期宫颈癌（locally advanced cervical cancer，LACC）为ⅠB3～ⅣA 期，狭义的LACC 为肿瘤直径＞4 cm，即ⅠB3 和ⅡA2 期宫颈癌[2]。淋巴结转移是影响宫颈癌预后的独立危险因素，其中腹主动脉旁淋巴结转移在宫颈癌转移中扮演重要角色，大约15%的LACC 患者合并腹主动脉旁淋巴结转移[3]。针对髂总或腹主动脉旁淋巴结阳性的LACC 患者，推荐腹主动脉旁预防延伸野放疗+近距离放疗+同步铂类化疗方案[4]。在宫颈癌根治性同步放化疗后，腹主动脉旁淋巴结转移是治疗失败最常见的原因之一。研究报道[5]，髂总或腹主动脉旁淋巴结阴性的LACC 患者，预防延伸野放疗可能降低腹主动脉旁淋巴结复发风险。目前，腹主动脉旁淋巴结转移高风险的LACC 患者能否从腹主动脉预防延伸野放疗中生存获益尚不明确。本文将从正电子发射断层/计算机断层扫描（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）腹主动脉旁淋巴结转移的诊断价值、腹主动脉旁淋巴结转移的高危因素、宫颈癌预防延伸野放疗靶区勾画、毒性反应和疗效等方面进行综述，希望为LACC 精准调强放疗提供依据。
1.1 PET/CT 优势
PET/CT 是一种集解剖与功能代谢成像于一体的影像学检查手段，PET 能够提供肿瘤功能和代谢信息，CT 定位肿瘤解剖位置，具有灵敏、准确及定位准确等优势。目前，PET/CT 被广泛应用于宫颈癌的诊断、临床分期、疗效评估、预后分析及复发模式评判等[6]。2018 年国际妇产科联盟宫颈癌新分期系统提出，根据影像学检查结果将淋巴结是否转移纳入临床分期，从而对淋巴结转移的影像学诊断准确率提出了更高要求，尤其腹主动脉旁淋巴结状态的准确评估可为预防延伸野放疗计划的设计提供重要依据[7]。PET/CT 作为一种在分子水平功能医学显像技术，是诊断LACC腹主动脉旁淋巴结转移准确率最高的影像学检查手段。PET/CT 应用于LACC 腹主动脉旁淋巴结转移的诊断研究已在国内外广泛开展。PET/CT 诊断宫颈癌腹主动脉旁淋巴结转移的敏感性和特异性，诊断效能高于传统的CT 和MRI，尤其是淋巴结转移高风险的患者[8]。研究发现，当最大标准摄取值＞2.5 和淋巴结最大短径＞5 mm 时，PET/CT 对腹主动脉旁淋巴结受累的诊断准确率更高[9]。一项荟萃分析[10]也表明，PET/CT 在评估宫颈癌腹主动脉旁淋巴结转移方面具有更高的敏感性与特异性，诊断效能显著优于传统的CT 和MRI。
1.2 PET/CT 局限性
组织病理学检查是判断腹主动脉旁淋巴结是否转移的金标准。相较于其他影像学检查手段，虽然PET/CT 对阳性淋巴结的诊断率与病理结果符合率较高，但在判断腹主动脉旁淋巴结微小转移方面也存在一定的局限性，尤其是针对盆腔淋巴结阳性的宫颈癌患者[11]。在PET/CT 提示腹主动脉旁淋巴结阴性的宫颈癌患者中，术后病理证实存在10%～15%的假阴性率，原因可能与淋巴结大小超出PET/CT 的固有分辨率有关[12]。研究表明[13]，盆腔淋巴结阳性的患者腹主动脉淋巴结转移风险高，这种情况下PET/CT 会低估腹主动脉旁淋巴结转移率。此外，PET/CT 诊断宫颈癌腹主动脉旁淋巴结转移方面也存在一定的假阳性率，最常见的是反应性增生淋巴结，尤其是合并慢性盆腔炎患者，炎症反应增生淋巴结发生率较高[14]。因此，在临床工作中，判断腹主动脉旁淋巴结状态单纯依靠PET/CT 检查结果是不够的，还要结合CT、MRI 等其他影像学手段进行全面评估，才可提高诊断准确率。
2.1 腹主动脉旁淋巴结转移的高危因素
腹主动脉旁淋巴结区域在宫颈癌远处转移中扮演重要角色，尤其是纵隔和锁骨上淋巴结转移。理论上，预防延伸野照射可能阻断腹主动脉旁淋巴结转移途径，并降低宫颈癌远处治疗失败率。因此，腹主动脉旁淋巴结转移高风险的LACC 患者，可能从预防延伸野放疗中获益。探索腹主动脉旁淋巴结转移高危因素，为预防延伸野放疗提供理论依据，是目前临床研究较为关注的方向。研究发现[15]，宫颈原发肿瘤体积大小和盆腔淋巴结状态是腹主动脉旁淋巴结转移的独立预测因素，肿瘤体积越大和盆腔淋巴结转移数目越多，腹主动脉旁淋巴结的转移风险越高。研究证实[16-17]，年龄≥46 岁、肿瘤＞3.5 cm、国际妇产科联盟ⅡA 和ⅢB 期、鳞状细胞癌抗原＞40 ng/ml、宫旁严重受侵、非鳞状细胞癌双侧盆腔淋巴结转移及髂总淋巴结转移是腹主动脉旁淋巴结转移的高危因素。一项回顾性研究也证实，当盆腔淋巴结阳性时，腹主动脉旁淋巴结转移风险增大，尤其是髂总动脉阳性或≥3 枚阳性盆腔淋巴结，预防延伸野放疗能够显著提高腹主动脉旁淋巴结无复发生存率和肿瘤特异性生存率，盆腔阳性淋巴结数目＜3 枚未能从预防延伸野放疗中获益[18]。综上所述，宫颈原发肿瘤体积大、国际妇产科联盟分期晚、盆腔淋巴结转移、双侧盆腔淋巴结转移、髂总淋巴结转移、非鳞状细胞癌和鳞状细胞癌抗原高水平是腹主动脉淋巴结转移的高危因素。目前，尚缺乏腹主动脉延伸野照射的直接证据，依据上述因素可能是腹主动脉预防延伸野照射的潜在指证。
2.2 预防延伸野放疗的靶区和处方剂量
腹主动脉旁淋巴结引流区是指腹主动脉和下腔静脉的毗邻区。预防延伸野临床靶区勾画是基于腹主动脉旁淋巴结的分布规律，由于肾血管水平以上的区域淋巴结转移发生率很低，因此通常靶区上界为肾血管水平，下界至腹主动脉分叉水平。基于解剖结构，腹主动脉旁淋巴结分为腹主动脉旁左侧区域、主-腔静脉区域和右侧腔静脉旁区域。约95%的腹主动脉旁淋巴结分布在腹主动脉旁左侧区域和主-腔静脉区域，仅约5%的腹主动脉旁淋巴结位于右侧腔静脉旁区域[19]。2021 年美国肿瘤放射治疗协作组调强放疗宫颈癌靶区勾画共识推荐，腹主动脉旁临床靶区：上界左肾静脉上1.0～1.5 cm；
下界腹主动脉分叉；
前界下腔静脉前3～5 mm，腹主动脉前7 mm；
腹主动脉左侧1.0～2.0 cm，下腔静脉右侧3～5 mm[20]。目前，预防延伸野放疗常用的放疗技术为调强放疗或容积旋转调强放疗，剂量分割模式45～50.4 Gy/25～28次[21-23]。
2.3 预防延伸野放疗的毒性反应
近年来，随着调强放疗或容积旋转调强放疗精准放疗技术广泛应用于临床，以及腹主动脉旁预防延伸野放疗靶区设计的不断优化，≥3 级的急性或慢性毒性反应发生率显著降低[24]。KROG 07-01 研究表明，与单纯盆腔放疗比较，预防延伸野放疗急性毒性反应（血液学、上消化道、下消化道、泌尿道等）的发生率并未见明显增加，晚期毒性反应的发生率也无显著差异[25]。目前，预防延伸野放疗主流采用容积旋转调强放疗技术，既提高靶区的适形度和均匀性，又显著降低正常器官受照射剂量，治疗过程中配合锥形束CT 图像引导，极大提高治疗效果和降低毒性反应[26]。即使具有盆腔阳性淋巴结同步推量区，预防延伸野放疗未明显增加急性毒性反应，治疗耐受性也未降低[27]。与单纯盆腔野相比，预防延伸野靶区范围广，涵盖较多的小肠，放疗期间上消化道反应（恶心、呕吐和腹痛）是常见的急性毒性反应之一。小肠45 Gy 受照射剂量与急性上消化道毒性反应发生率呈负相关。研究证实，预防延伸野放疗并未显著增加小肠45 Gy 的照射剂量，急性毒性反应也无明显增加[28]。综上研究，患者对腹主动脉预防延伸野放疗的耐受性均良好，无论是急性毒性反应还是晚期毒性反应发生率均未明显高于单纯盆腔照射。
2.4 预防延伸野放疗的疗效
宫颈癌发生远处转移的最主要途径是淋巴结转移，一旦腹主动脉旁淋巴结发生转移，短期内容易出现远处脏器转移，临床预后欠佳[29]。研究表明[30-31]，对于腹主动脉旁淋巴结阴性LACC 患者，预防延伸野同步放化疗显著提高了总生存率、无病生存率和腹主动脉旁淋巴结控制率，有效降低远处转移风险。一项回顾性研究分析了778 例盆腔淋巴结阳性且腹主动脉旁阴性宫颈癌患者的临床资料，结果发现预防延伸野放疗能够降低腹主动脉旁淋巴结复发和远处转移风险，并未提高总生存和无病生存时间[32]。然而另一项研究发现，LACC 患者未能从预防延伸放疗中获益，原因可能是预防延伸野放疗组盆腔淋巴结阳性率高、肿瘤体积大和分期较晚[33]。另一项前瞻性对照研究纳入96 例盆腔淋巴结转移的LACC 患者，结论也同样表明，盆腔淋巴结阳性的LACC 患者未能从腹主动脉预防延伸野放疗中获益，但是显示预防延伸放疗具有延长5 年总生存率的趋势[34]。
总之，在同步放化疗的时代，有关预防延伸野放疗的大型随机对照研究较少。LACC 患者能否从预防延伸野中获益是存在争议的。期待未来可以进一步开展前瞻性临床试验研究，探索LACC 腹主动脉旁预防延伸野放疗的适应证和安全性。
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