王红梅，勾少波，李荣楠，金晨望，姚韧寰
青春期是一个特殊发展时期，在这一时期青少年的生理、心理和社会发展等方面发生快速变化[1,2]，而且青少年发育中的大脑与行为和认知系统成熟的时间点并不一致，这就导致了青少年很容易对新鲜事物产生好奇从而尝试一些冒险行为，同时伴随着逆反心理和强烈的自我意识，这些特点可能会导致青少年发生情感障碍和成瘾的概率更高[3]。近年来随着互联网的快速发展，网络成瘾作为一种新型疾病，已成为公众关注的热点问题。据《中国互联网络发展状况统计报告》(http://www.cnnic.net.cn/#)统计，截至2017年12月，我国网民规模达7.72亿，其中学生群体规模最大，占比为25.4%，12～16岁的青少年是网络成瘾的高发人群。
网络游戏成瘾是指过度或不受控制的网络游戏活动，导致心理社会功能的负面后果[4]。众多研究结果表明成瘾的形成与学习记忆之间具有密切关系，都是依赖于一些共同的神经生物学机制、神经营养因子及细胞内信号转导过程以及特定基因的表达和谷氨酸能突触的可塑性改变[5]。海马作为边缘系统的关键中枢，对学习和记忆的形成起着至关重要的作用[6,7]。诸多研究中发现网络成瘾者的海马形态(灰质密度、体积)和功能发生了变化，海马形态的改变以及功能连接的增强可能与游戏相关线索记忆过程的异常强化有关[4]，而且海马可能参与语境相关的奖励信息[8]；
还有学者的研究结果显示海马灰质密度的减低与网络成瘾者的工作记忆受损相关[9]。海马对于网络成瘾的研究及其重要，尤其在成瘾记忆的相关研究中其具有核心作用[5]。鉴于海马的不同解剖亚结构具有不同功能，目前还不甚了解哪个海马亚结构对青少年网络成瘾者的学习记忆起到最为关键的作用。本研究通过分析青少年网络成瘾者海马亚结构体积是否存在异常，探寻更为准确的结构影像标记物，旨在为青少年网络成瘾的治疗提供神经病理学依据。
1.研究对象
网络成瘾组：选取网络游戏成瘾大学生16例，为西安各大高校和高职院校等的在校学生，以英雄联盟(League of Legends,LOL)为主要成瘾游戏。纳入标准：①符合网络成瘾诊断量表(Internet Addiction Test，IAT)修订版的诊断标准[10]，IAT得分≥50；
②年龄为16～24岁，受教育年限≥9年，男性；
③右利手；
④汉族。搜集所有被试的人口学信息，调查并记录网络游戏时间等相关资料(包括IAT评分、周上网天数、每天上网时长及网龄)。为了确保所测试量表结果的可信度，不仅要与被试交流，还需要与其周围的同学以及其父母进行沟通。
正常对照组：招募19名健康志愿者，也来自西安各大高校、高职院校等在校学生。纳入标准：①年龄、性别和受教育程度与患者组相匹配；
②不满足IAT诊断网络成瘾的标准，即否定回答项目超过4个、IAT得分≤30。
两组的排除标准：①有脑肿瘤和癫痫等神经系统疾病，或有抑郁症、焦虑症及躁狂症等精神疾病；
②有脑外伤病史；
③有酗酒、吸烟或吸毒等病史。两组被试均签署了知情同意书。此研究得到西安交通大学第一附属医院伦理委员会批准。
2.图像采集
MRI数据采集在西安交通大学第一附属医院影像中心进行，使用GE Excite 3.0T磁共振扫描仪和8通道头线圈，扫描序列为横轴面3D T1WI，扫描参数：TR 8.5 ms，TE 3.4 ms；
翻转角12°，视野240 mm×240 mm，矩阵240×240，层数140，体素大小1.0 mm3。
3.图像处理
使用FreeSurfer6.0图像分析软件(http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/)对3D T1WI数据进行后处理，对脑皮质进行重建和分割。首先，对磁场不均匀引起的强度变化进行校正，并进行图像归一化；
然后，使用“颅骨剥离”程序去除颅脑外结构。随后，根据灰白色界面的几何形状对灰度归一化的颅骨剥离图像进行分割，将皮层下结构与皮层部分进行分离。代表白质成分的任何一个内部空隙都被填充，从而形成每个皮质半球的单个填充体积。最后通过一个三角形马赛克对生成的体积进行叠加和变形，产生准确平滑的灰/白质界面和脑膜表面。FreeSurfer6.0软件使用先前定义的体内和体外海马图谱来对比海马各亚结构的差异并确定各亚结构的特征。在FreeSurfer6.0软件中，通过组合T1WI输入，并选择优化的FreeSurfer 3.0T磁共振flag和多光谱分割，自动测量和计算12个海马亚结构的体积和海马总体积。
4.数据统计
使用SPSS 24.0软件进行统计学分析。以12个海马亚结构和大脑半球(左、右)的体积为自变量，以总颅内容积为协变量。在两组被试中，采用混合方差分析(mixed-method analysis of variance)评估海马的子结构和半球(左/右)的差异。此外，采用独立样本t检验和错误发现率(false discovery rate，FDR)校正对网络成瘾组及正常对照组的人口学和临床特征进行比较。采用皮尔逊偏相关分析方法评估神经影像学指标(海马旁下托和全海马体积)与IAT评分之间的相关性，以颅内总体积作为协变量。以P<0.05为差异有统计学意义。
1.人口学和基本临床资料
网络成瘾组及正常对照组的人口学和基本临床资料的比较结果见表1。两组之间性别、年龄及受教育年限的差异均无统计学意义(P>0.05)；
两组之间网龄、周上网天数、每天上网时间、IAT得分的差异均有统计学意义(P<0.05)。
表1 两组的人口学和基本临床特征的比较
2.神经影像学结果
网络成瘾组和正常对照组海马各亚结构体积及总体积的组间比较结果见表2和图1。两组之间海马总体积的差异无统计学意义(P>0.05)。以颅内总容积作为协变量进行混合方差分析并采用FDR校正，结果显示：与对照组相比，网络成瘾组左侧海马旁下托的体积明显减小(P<0.05)。
图1 FreeSurfer6.0软件输出的海马各亚结构的分割结果。a)网络成瘾组；
b)对照组。注：parasubiculum=旁下托；
presubiculum=前下托；
subiculum=下托；
cornuammonis(CA)=海马角；
GC-DG(granule celllayer of dentate gyru)=齿状回颗粒细胞层；
HATA(hippocampal amygalar transition area)=海马体杏仁体过渡区；
fimbria=海马伞；
molecular_layer__HP=海马分子层；
HP_tail=海马尾；
hippocampal_fissure=海马裂。
表2 两组之间双侧海马各亚结构体积的比较
3.偏相关分析结果
偏相关分析结果显示，左侧海马旁下托的体积与IAT得分呈显著正相关(P=0.009，r=0.633；
图2)。
图2 网瘾组左侧海马旁下托体积与IAT评分的相关性分析散点图，显示两者之间呈正相关关系。
在本研究中，基于3D T1WI数据使用一种先进的自动分割技术对比分析了16例青少年网络成瘾者和19例健康志愿者之间海马各亚结构的体积，结果显示：与对照组相比，网络成瘾组海马总体积无明显变化，而左侧海马旁下托的体积显著减小。对海马各亚区的分割有助于更精确地测量网络成瘾者海马体积的变化情况，对于进一步揭示青少年网络成瘾的神经机制至关重要。一些横断面研究结果表明，网络成瘾者的海马体积减小[4,9]。但矛盾的是，也有部分学者发现与对照组相比，网络成瘾组的海马体积明显增大[4]。上述这些研究中都是将海马当做一个整体来看待，这可能会阻碍探索更深层次的海马亚结构变化。因此，需要对海马进行更精确的定义来评估网络成瘾者海马亚结构差异。在本研究中，我们发现网络成瘾组和对照组之间左侧海马旁下托的体积差异有显著统计学意义，而双侧海马总体积的差异无统计学意义。本研究结果也阐明了进一步划分海马亚结构在网络成瘾研究领域的重要性。海马作为记忆和学习的高级中枢，与记忆密切相关，特别是与工作记忆有关[11]。有研究表明，右海马有助于工作记忆中束缚信息的维持[12]。此外，针对网络成瘾的神经影像学研究还发现网络游戏成瘾者海马的各向异性分数较低，提示异常的海马白质属性可能是青少年网络成瘾者工作记忆功能缺陷的结构基础[13]。海马下托一直被认为是海马结构的过渡皮质，即连接海马旁回与海马，按照移行变化状况，通常将下托再分为四个带，即前下托、下托、下托尖和旁下托，旁下托与海马旁回的内嗅皮质互相延续，作为CA1亚区和内嗅皮层之间的关键过渡区，对海马结构的信息输出起到关键作用[14]。有学者提出，下托作为边缘记忆系统的组成部分，主要负责记忆提取[14]和空间编码[15-17]。O"Mara[18]认为，在下托区域可能存在着解剖学上的功能分离：即下托的背侧部分主要与空间、运动和记忆等信息的处理有关，而腹侧部分在抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)方面起主要的调节作用。Barry等[19]提出海马前/旁下托体积作为一种诊断标志，具有特殊的临床重要性，这是因为它与其他海马亚结构不同，它的大小在整个生命周期中保持稳定[20]，但是在某些疾病，如阿尔茨海默病，前/旁下托的体积会显著减小[21]，这种萎缩改变与记忆和回忆功能相关[22]。本研究发现左侧海马旁下托体积的减少可能会对网络成瘾者的学习记忆产生影响。
本研究中还发现网络成瘾组左侧海马旁下托的体积与IAT评分呈显著正相关(P=0.009，r=0.633；
图2)。如果成瘾年限及每天或者每周上网时间越长，则青少年网络成瘾者IAT评分越高，即青少年网络成瘾者痴迷于网络的程度更重。而成瘾行为的真正生理基础是成瘾记忆，成瘾是一种畸形的学习和记忆功能。从心理学角度来讲，成瘾物质和成瘾活动都可以造成成瘾记忆[23]。药物成瘾形成均与学习记忆之间具有密切关系，成瘾和学习记忆都依赖于一系列共同的神经生物学机制，由相同的神经营养因子调节介导某些共同的细胞内信号转导过程，同时诱导特定基因的表达，最终导致谷氨酸能突触可塑性的改变[24]。相同的神经机制依赖于同样的解剖结构。Barry等[19]发现海马前/旁下托体积的增大似乎不仅可以防止记忆衰退，而且可能增强记忆的持久性，而这种与记忆持久性之间的关系具有左偏侧化，左侧的海马前/旁下托体积大小的改变与记忆存在密切关系，故笔者推断左侧海马旁下托与青少年网络成瘾者的成瘾记忆有密切关系。如果IAT得分越大，提示网络成瘾者成瘾程度越重，而此时所形成的成瘾记忆更加稳固，为了形成稳固的成瘾记忆，左侧海马旁下托发挥了极其关键的作用，表现为体积的代偿性增大，这些变化与网络游戏相关线索的更强记忆有关，或者它们可能反映了某些因素使个人容易频繁或强烈地渴望网络游戏。当网络成瘾者重新出现在成瘾环境中时，成瘾时所形成的较为稳固的成瘾记忆再现的可能性会非常大，重新成瘾的概率增大，所以在网络成瘾治疗中，治疗者要更加关注对于此类患者。
本研究存在一定的局限性：第一，纳入的样本量偏少，可能会导致的统计的效能和可靠性较差，尚需在今后扩大样本量进行更深入的研究；
第二，本组纳入的被试均为男性，女性青少年网络成瘾者较少，但是却也存在，所以不能除外性别偏倚可能对实验结果产生影响，徐在今后的研究中进一步纳入女性青少年网络成瘾者。
综上所述，本研究中使用先进的高质量自动化海马分割软件来测量和比较青少年网络成瘾者和健康志愿者之间海马各亚结构体积的差异，且结果显示两组之间海马亚结构中的左侧海马旁下托的体积有显著差异，表明磁共振高分辨3D-T1WI和海马分割软件可为网络成瘾的病理机制研究提供更准确的结构成像标记，并进一步强调了旁下托体积的异常在网络成瘾者成瘾记忆形成的意义。
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