非酒精性脂肪性肝病的治疗进展

陈星宇，张利莉

重庆医科大学附属第二医院内分泌科（重庆 400010）

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是在除外饮酒、病毒及其他损伤肝脏的因素后发现的肝脏过多脂肪沉积的疾病，常合并胰岛素抵抗、高脂血症等代谢异常。NAFLD 包括了单纯的肝脂肪变性和非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH），其可以进一步发展为肝硬化和肝癌。NAFLD 目前已经影响了全球1/4 的人口，并且该病的发病率仍在逐年上升，已然成为全球最常见的慢性肝病之一。值得注意的是，随着我国经济的发展、伴随久坐等不良生活习惯及不合理的饮食习惯，我国的肥胖率及NAFLD患病率呈迅速上升趋势，我国相关医疗支出也随之增加[1]。据统计，从2009年到2017年，因NAFLD 住院的人数已经超过因为慢性病毒性肝炎需要住院的人数[2]。因此，NAFLD 已经给我国带来了严重的健康危害和沉重的医疗负担。

虽然已有大量关于NAFLD 的研究，不断发现对NAFLD 有效的药物，但目前尚无有针对性的统一有效的治疗方案。本文总结了当前治疗研究的进展，囊括了生活方式干预、药物及代谢手术等治疗方式，旨在为临床治疗及发现新的研究方向提供参考。

肥胖与NAFLD 呈正相关，肥胖病人更容易发生NAFLD。不断提高的生活水平和不良的生活习惯（久坐、低体力活动及不良饮食）使得肥胖、NAFLD 及代谢综合征的患病率不断上升。生活方式干预及减轻体重能够改善NAFLD的生化指标和肝脏组织学[3]。在体重减轻≥7%时，可以在NASH病人中看到脂肪变性及炎症损伤的改善；
体重减轻≥10%时，甚至可以出现肝脏纤维化的改善。并且即使是体重正常的NAFLD 病人在生活方式干预后仍有代谢和组织学的获益[4]。通过饮食和运动来减轻体重是目前常用的改善NAFLD 的主要手段。

1.1 饮食

NAFLD 病人常用的饮食干预包括低碳水化合物饮食、低脂肪饮食及地中海饮食。针对超重及肥胖病人，低碳水化合物和低脂肪饮食能够降低体重、改善胰岛素抵抗、减少肝内脂质蓄积，预防与肥胖相关的NAFLD 的发生。在评估低碳水化合物（40%的碳水化合物、15%的蛋白质和45%的脂肪）及低脂肪饮食（60%的碳水化合物，15%的蛋白质，和25%的脂肪）对NAFLD 疗效的研究中发现，低碳水化合物组伴有更明显的肝酶和甘油三酯的改善[5]。极低碳水化合物饮食也表现出减少肝脏脂肪含量的作用，但该方法可引起体重快速减轻而导致门静脉炎症和胆红素升高，建议谨慎应用。也有报道在密切的医疗监督下，终末期肝病病人能通过极低碳水化合物饮食有效降低体重，并可能改善肝脏损伤。以蔬菜水果、鱼类、五谷杂粮、豆类和橄榄油为主的地中海饮食是一种值得推荐的饮食方式，已被证明能减少心血管风险、改善胰岛素抵抗和减少肝脂肪变性。最近关于饮食模式对NAFLD 影响的系统评价中指出：与低碳水化合物及低脂饮食相比，地中海饮食能更有效地改善胰岛素抵抗、降低肝脏脂肪含量及甘油三酯水平，并且肝内脂肪的改善独立于体重减少带来的获益[6]。有研究发现，限时饮食能够改善NAFLD 病人血脂、肝酶及肝脂肪变性水平，相比于严格限制能量的饮食模式，限时饮食有更好的依从性[7-8]。

1.2 运动

久坐行为以及缺乏运动会增加肥胖及NAFLD 的风险。保持一定强度的运动可以使NAFLD 病人肝内脂质减少以及肝酶改善[9]。有氧训练和阻力训练均可降低肝脏脂肪含量[10]。研究表明，即使没有体重下降，每周增加150 min 的体力活动，也有助于NAFLD 病人肝酶及其他代谢指标的改善。有氧运动的量和强度对肝脏脂质改善的效果没有明显差异。坚持抗阻力锻炼的NAFLD病人能够看到肝脏脂肪的相对减少、脂质氧化及胰岛素抵抗的改善。然而，在停止运动后，肝脏受益也会消失[11]。针对生活方式干预对NAFLD 疗效的研究进行系统评价后发现，无论是饮食还是运动对NAFLD 病人的获益均与体重减轻具有明显的相关性。故合理联合饮食干预和运动减轻体重仍然是治疗NAFLD的有效方法。

2.1 抗高血糖药物

2型糖尿病与NAFLD密切相关[12]。据统计，2型糖尿病人群中患NAFLD 的概率是普通人群的2 倍，NAFLD 和NASH 在2 型糖尿病人群中患病率分别是55.5%和37.3%[13]。患有NAFLD 和2 型糖尿病的病人发生NASH、纤维化及其他并发症的风险更高。故对于合并糖尿病的NAFLD 病人，选择药物时兼顾降糖和NAFLD 治疗可以让病人更多获益。噻唑烷二酮类（TZDs）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂被证明是使NAFLD病人获益的降糖药物[14-15]。

胰岛素抵抗是NAFLD 发生及进展的主要机制之一。TZDs是过氧化物酶体增殖物活化受体（PPAR-γ）激动剂，有增强胰岛素敏感性、增加血清脂联素水平以及抑制肝脂肪合成的作用。吡格列酮是具有代表性的TZDs。在使用吡格列酮治疗6 个月及18 个月后，NAFLD 病人肝脏脂肪含量、肝细胞损伤的组织学标志物和纤维化评分显著改善[16]。罗格列酮也有类似的肝脏获益表现，但由于其可能导致的心血管死亡风险增加而并未受到推荐。吡格列酮也存在体重增加，骨折、心力衰竭及膀胱癌发生率增加的风险，故也应该综合评估后再使用。

GLP-1 受体激动剂是一种肠促胰素类药物，除了降糖、体重减少外，还有改善血脂、心脏保护的作用。体外研究还发现GLP-1受体激动剂能够改善肝细胞线粒体功能及肝脏胰岛素敏感性[17]。利拉鲁肽、艾塞那肽及新型的GLP-1受体激动剂司美格鲁肽均被证明有肝脏保护作用，能够减少肝酶、肝脂肪含量，并且与安慰组相比，使用利拉鲁肽的NAFLD病人出现肝纤维化进展的人数更少[18-20]。更多相关的研究正在进行中，GLP-1受体激动剂有望成为治疗NAFLD的新选择。

钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂常用于治疗合并心肾疾病的2 型糖尿病。由于其减重效果，越来越多的研究对SGLT2 抑制剂是否能够治疗NAFLD 进行了探索。恩格列净显示了减少NAFLD 病人肝脏脂肪和改善肝酶的效果[21]。在使用卡格列净治疗6 个月后，NAFLD 病人也表现出了类似的肝脏受益效果，并且表现出了FBI-4指数的改善[22]。但由于目前的研究数量较少，仍需要大型的随机对照研究来评估SGLT2抑制剂对NAFLD的疗效。

研究发现，二甲双胍能够降低肝细胞甘油三酯积累、改善肝脂肪变性和肝酶异常[23]。在临床试验中也有发现二甲双胍有利于改善NAFLD 病人的肝脏组织学[24]。但目前为止，二甲双胍使NAFLD 病人获益的循证医学证据尚不充分，仍缺乏大量的试验数据支持。而针对二肽基肽酶4抑制剂的研究则发现该类药物对NAFLD 的治疗效果存在相互矛盾的结果，未被证实肝脏获益。

2.2 与心血管危险因素相关的药物

越来越多的证据表明，NAFLD 与心血管疾病相关，NAFLD 病人发生心血管事件风险增加[25]。而高血脂、高血压等心血管危险因素与NAFLD发生及进展相关。由于NAFLD与心血管危险因素的密切联系，有研究讨论治疗心血管危险因素相关的药物是否对NAFLD 病人也具有一定的效果。他汀类药物常用于降低胆固醇、改善血脂异常，然其潜在的抗炎、抗氧化和抗纤维化作用被考虑是否能够用于治疗NAFLD[26-27]。有研究发现，血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂可以改善肝脂肪变性和肝纤维化[28-29]。在NAFLD 合并高血压的病人中，予以替米沙坦治疗可观察到肝酶、肝脂肪变性、胰岛素抵抗甚至肝纤维化的改善[30]。抗血小板药物在心血管疾病的防治中起着重要作用。有临床研究发现，阿司匹林能降低NAFLD 病人发生晚期纤维化的风险[31]。虽然治疗心血管相关危险因素的药物表现出一定的NAFLD 保护作用，然而目前的数据多来源于观察性研究或者小型的队列研究，具有一定的局限性。因此，我们需要更多的证据来验证与心血管危险因素相关药物对NAFLD的疗效。

2.3 其他药物

2.3.1 减肥药 我国已批准奥利司他作为有肥胖治疗适应症的药物。奥利司他是一种脂肪酶抑制剂，能抑制脂肪在肠道中的吸收，在小鼠模型上表现出代谢指标及内脏脂肪的改善[32]。而使用奥利司他的NAFLD病人与对照组相比，也表现出体重减轻和肝脂肪变性的改善[33]。然而，在同时实行减肥行为的NAFLD 病人中，奥利司他组与安慰剂组相比，并未表现出显著的体重减轻。在限制饮食联合加用/不加用奥利司他的研究中发现，体重减轻而非奥利司他是获益的根本原因。

2.3.2 己酮可可碱 己酮可可碱是一种生物碱，属于甲基黄嘌呤衍生物和非选择性磷酸二酯酶抑制剂。由于己酮可可碱有降低血液粘度和减少血小板聚集等血液流变学作用，常用于各种血管相关疾病。除此之外，己酮可可碱还有减少氧化应激、抗炎、抗纤维化的作用[34]。在为期一年的随机对照研究中发现，使用己酮可可碱组的NAFLD活动评分显著改善[35]。与维生素E联合治疗时，加用己酮可可碱的治疗组在改善纤维化水平上体现了更好的疗效[36]。

2.3.3 奥贝胆酸 法尼醇X 受体（FXR）激动剂是一种由胆汁酸调节的核受体，刺激这种受体能提高胰岛素敏感性，改善炎症反应及NAFLD 进展[37]。与对照组相比，奥贝胆酸能改善肝脏脂肪变性及肝纤维化水平。然而，在治疗过程中，有部分病人表现出瘙痒及血脂异常的不良反应。尽管奥贝胆酸已被证实在临床Ⅲ期试验中对NASH 病人有效，但其长期有效性及安全性仍值得进一步综合评估。目前也有其他FXR激动剂的研究，Cilofexor 是一种非甾体FXR激动剂，可在非肝硬化NASH 病人中表现出肝脂肪变性和肝脏生化的改善[38]。

2.3.4 熊去氧胆酸 熊去氧胆酸是一种亲水性胆汁酸，在临床上可用于治疗与胆汁相关的多种肝脏疾病，具有减少肝脏脂肪变性、减少凋亡及细胞保护作用。在一系列予以熊去氧胆酸治疗NASH 的随机对照试验中，使用小剂量熊去氧胆酸（13～15 mg·kg-1·d-1）的疗效与对照组相比无明显差异；
使用大剂量熊去氧胆酸（28～35 mg·kg-1·d-1）治疗12 个月后可改善转氨酶水平、血清纤维化标志物。然而亦有研究报道大剂量熊去氧胆酸治疗NASH未见明显的肝脏组织学改善。最近的研究中也没有发现熊去氧胆酸在NAFLD 病人表现出明显的氧化应激改善和细胞保护作用[39]。故熊去氧胆酸是否改善NAFLD仍在持续研究中。

2.3.5 多不饱和脂肪酸 n-3 系列的多不饱和脂肪酸有增加脂肪酸氧化代谢、减少肝脏脂肪合成、抗炎和改善血脂的作用[40]。荟萃分析发现，对NAFLD 病人补充n-3系列的多不饱和脂肪酸不仅能够减肥、改善血脂水平，还表现出肝脏组织学的改善。最近的随机对照研究中，NAFLD病人补充6个月的鱼油后，与安慰剂组对比，碱性磷酸酶和肝纤维化水平明显降低[41]。目前已有大量研究表明补充多不饱和脂肪酸可使NAFLD 病人获益，但仍缺乏高质量的临床研究证据。

2.3.6 维生素E 维生素E是具有抗炎和抗氧化特性的微量营养素。补充维生素E 可以使NAFLD 病人获益。每日予以NAFLD 病人800 IU的维生素E，持续96周后发现，与安慰剂相比，维生素E组可以观察到明显的肝酶、肝脂肪变性及小叶炎症的改善。在随后的补充维生素E及维生素C的试验中观察到肝纤维化评分的改善。在维生素E与其他药物如熊去氧胆酸等药物的联合治疗中表现出更明显的NAFLD 获益[42]。但有报道维生素E的补充与全因死亡率及前列腺癌的风险增加相关，长期补充维生素的安全性仍值得考量。

2.3.7 益生菌 肠道微生物也与肥胖和肝病相关[43]。肠道微生物群组成的紊乱会导致肠道菌群失调，导致肠-肝轴紊乱，从而与NAFLD 发生相关。益生菌调节肠道微生物群有助于NAFLD 的管理[44]。一项小型的随机对照研究中，NASH 病人接受益生菌治疗6 个月后，表现出肝内甘油三酯及肝酶的降低，该变化与腰围及血脂变化无关。随后的研究亦发现补充益生菌及益生元有助于改善NAFLD 病人肝酶及血脂谱[45]。然而亦有试验报道使用益生菌并未使NAFLD 病人有明显的临床获益。但由于目前报道的都是一些小型的研究，存在一定的局限和争议，未来仍需进一步的大样本随机对照研究的验证。

此外，还有一些药物正在研究试验中。趋化因子受体CCR2/5 拮抗剂Cenicriviroc 在NASH 病人中表现出一定的抗纤维化作用；
泛半胱氨酸蛋白酶抑制剂Emricasan 参与细胞凋亡及炎症反应，具有降低门静脉压力和纤维化的潜力[46-47]。NAFLD目前没有特定有效的药物治疗，仍在不断的探寻各种新兴的药物。

与生活方式干预及药物相比，手术是一种更有效的减肥方式，不仅能够有效地减轻体重，并且能改善血糖、血脂等代谢相关指标。最近的研究表明代谢手术还可以影响包括GLP-1等肠道激素以及肝脏的脂肪变性和炎症反应[48]。病态肥胖人群手术治疗后NAFLD的严重程度明显降低，肝酶、脂肪变性、小叶炎症及纤维化都有不同程度的改善[49]。而在国外的一项前瞻性研究中，对实行减肥手术的病人在手术后第1年和第5年随访中发现，脂肪变性病人的比例及NAFLD活动性评分均有显著下降，但纤维化水平略有升高。总体来说，减肥手术对NAFLD 病人有较好的获益，但肝纤维化水平增加的报道也应该引起重视，需要进一步研究[50]。

NAFLD 带来的疾病负担呈不断上升趋势，对其治疗方法也在不断的探索。本文就国内外对NAFLD 的最新治疗措施进行了汇总、解析与评判，认为通过生活方式干预来减轻体重仍是目前对NAFLD 最有效的治疗手段。根据当前的研究结果，已有多种药物能使NAFLD病人获益，有望成为治疗NAFLD新的选择。但每种药物的长期安全性及有效性仍需要进行大样本的研究予以验证。

（利益冲突：无）

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