金籽杉，唐 程，陈科宇，王 涵
（1.北京中医药大学，北京 100029；
2.中国中医科学院广安门医院代谢病研究所，北京 100053；
3.长春中医药大学，长春 130117）
1 型糖尿病（type 1 Diabetes Mellitus，T1DM）全球发病率呈逐年上升趋势。世界糖尿病联盟根据2021年的资料估计全球15 岁以下儿童T1DM 年新发病例为490 000 例，患病人数约为29 600 例[1-2]。黑棘皮病（acanthosis nigricans，AN）为皮肤颜色加深及乳头状或天鹅绒样增厚为特征的一种少见的皮肤病，是高胰岛素血症、胰岛素抵抗及体内各种物质代谢紊乱的特征性皮肤标志[3]。细胞毒性T 淋巴细胞相关蛋白-4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4），是作为免疫检查点发挥功能并下调免疫应答的蛋白受体，与T1DM 等免疫失调综合征发生密切相关，是T1DM 易感基因位点之一[4-5]。
本案报道的T1DM 儿童患有基因突变所致的免疫功能失调性疾病，伴有严重的营养不良、胰岛素抵抗及黑棘皮病，病情罕见复杂。仝小林院士基于“态靶辨治”理论对本病患者进行干预，临床症状改善，现将本案报道如下。
患儿，男，4 岁，身高109 cm，体质量20 kg，BMI：16.83，BMImax：18.52。2020 年6 月9 日初诊，主诉：发现血糖升高2 年余。现病史：患者2017 年底因腹泻住院，空腹血糖8.9 mmol/L，未予系统治疗；
2018 年5 月6 日，因酮症酸中毒就诊于当地某省级医院，诊为“1 型糖尿病”伴胰岛素抵抗，予门冬+甘精胰岛素联合治疗，日总量不超过10 iu。出院后，因血糖控制不佳，胰岛素日总量增至近100 iu；
2018 年11 月，就诊于北京某医院内分泌科，予基因分析测定为基因突变（具体不详），改为门冬+德谷胰岛素注射，日总量近100 iu；
2019 年2 月20 日，因出现全身皮疹就诊于上海某医院，予肩背部脂肪及皮肤活检，怀疑脂膜炎，改为诺和灵R+N，日总量110 iu 左右；
2019 年5 月予环磷酰胺治疗；
2019 年8 月，因肝损伤就诊于当地某县级医院，予肝佳欣+葡醛内酯+报源胶囊+心悦胶囊+补中益气水丸+VitD2 联合治疗，诺和灵R+N 调整为一餐25 iu，日总量90 iu，糖化血红蛋白：6.8%。后诺和灵R+N 增量至一餐30 iu，日总量110 iu，血糖控制不佳，糖化血红蛋白：7.5%；
2019 年12 月26 日，上海某医院予基因分析。诊断为“CTLA-4基因突变”，诺和灵R+N 日总量110 iu；
2020 年3 月10日，调整用药为二甲双胍0.5片 bid（具体剂量不详），诺和灵R+N 减量至每餐25 iu，日总量90 iu 左右至今。刻下症见：形体消瘦，颈部、腋下、腹股沟可见黑棘皮，额头色稍黑，纳眠可，大便日1～2 次，伴脱肛。舌淡红，苔微黄、腐腻。辅助检查：糖化血红蛋白：7.5%。家族史：祖父、外祖父患2 型糖尿病。现用药：二甲双胍 0.5 片 bid；
维生素D 2 粒qd；
诺和灵R+N 90 iu。辅助检查：糖化血红蛋白 7.5%。西医诊断：1）1 型糖尿病；
2）全身脂肪性营养不良；
3）胰岛素抵抗；
中医诊断：消瘅；
脾胃虚弱，中气下陷证。治则：补中益气，升阳举陷。方药：补中益气汤加减（黄芪24 g，党参9 g，麸炒白术9 g，知母15 g，赤芍15 g，桑叶30 g，穿山龙15 g，山药15 g，酒山茱萸9 g，夜明砂6 g，醋五灵脂6 g，蚕砂6 g）。28 剂，水煎服，每日1剂，早晚分服。停用二甲双胍，加服消渴丸3～5粒，日3 次。
2020 年9 月10 日二诊：近1 月出现发作性低血糖5 次，服药半月后出现夜间高血糖，自测血糖为15～16 mmol/L。黑棘皮较前减退，皮肤稍光滑；
脐周、腋下淋巴结肿大，腹股沟淋巴结肿伴瘙痒；
食后腹胀，大便1～2 次/日，不成形，仍伴脱肛。辅助检查：糖化血红蛋白：7.4%，FPG：14.21 mmol/L，OGTT 示：C-P（O h）、C-P（1 h）、C-P（2 h）均＜0.01 nmol/L；
INS（0 h）、INS（1 h）均＞300 mU/L。2020 年9 月4 日于上海某医院诊断为：1）T1DM；
2）全身性脂肪营养不良；
3）肝功能不全；
4）免疫功能不全；
5）淋巴结肿大。会诊意见：1）考虑“免疫功能失调，自身免疫性淋巴细胞增生综合征”，因CTLA-4 突变引起；
2）明显胰岛素抵抗，全身脂肪消失，免疫抑制剂（环磷酰胺）治疗后，胰岛素用量未见减少，考虑INS 受体缺失。舌质嫩红，舌苔淡黄腻，脉细弦数。予处方如下：黄芪15 g，西洋参3 g，麸炒白术9 g，麸炒神曲6 g，炒麦芽6 g，焦山楂6 g，山药15 g，陈皮9 g，黄连4.5 g，茯苓15 g，生姜9 g，穿山龙30 g，浙贝母6 g，刘寄奴6 g。嘱停用消渴丸。
2020 年10 月10 日三诊：仍有腹部胀气，但近一月未再发生低血糖反应。辅助检查：糖化血红蛋白：7.5%，FPG：21.11 mmol/L。调整处方如下：黄芪24 g，麸炒白术9 g，陈皮9 g，茵陈蒿9 g，赤芍15 g，知母15 g，桑叶30 g，生姜9 g，麸炒神曲9 g，炒麦芽9 g，焦山楂9 g，山药15 g，穿山龙30 g。
2020 年12 月7 日四诊：腹胀、黑棘皮、腹股沟淋巴结肿瘙痒感均改善，大便每日1～2 次，不成形。近1 月发作性低血糖约7～8 次。辅助检查：糖化血红蛋白：6.6%，FPG：9.9 mmol/L。舌红苔白略腻，脉象细弦数。效不更法，处方如下：黄芪30 g，炒白术9 g，赤芍15 g，知母15 g，桑叶30 g，生姜9 g，焦山楂9 g，炒神曲9 g，炒麦芽9 g，山药15 g，穿山龙30 g，蜜桑白皮15 g，大腹皮9 g，绵茵陈15 g，当归9 g，生地黄15 g，枳壳15 g，桑枝15 g。
守法守方，加减治疗10 月余。回访称诸症皆缓，近2 个月发作性低血糖仅1～2 次，腹胀改善，饮食量增加，黑棘皮病好转。皮肤瘙痒感明显缓解。大便日1～2 次，成形，便时脱肛已愈。口干，小便偏黄。辅助检查：糖化血红蛋白：7.4%，FPG：9.9 mmol/L。
2.1 辨态识靶—洞见症结 本例患者病属中医“消瘅”范畴。“两神相博”化生元气，蛰藏于肾；
该患儿为基因突变所致的1 型糖尿病，伴有糖尿病家族史，于母体获得的遗传信息异常，自胎中即得禀赋之疾。患儿肾精伊始即亏，出生后体质虚弱、阴阳失调；
“五脏皆柔弱者，善病消瘅”。小儿肺、脾、肾常不足，本易感病；
外加先、后天俱虚，身形瘦削，素体薄弱。正气难抵御病邪之力；
遗传发育不良，导致自身免疫系统的调控失常，免疫介导胰腺β 细胞破坏，故发病后血糖难以控制，并伴有严重的胰岛功能抵抗[6]。由于肾精不充，脾胃失调，气虚血燥，不能荣养肌肤，导致肌肤甲错，故黑棘皮多发。仝小林院士临床重视舌脉对“态”的提示作用，患者舌体红，苔微黄、腐腻，提示中焦脾虚不运、水湿内滞，稽留日久而化热。脉象细弦示气血俱虚。故辨证为脾胃虚弱，中气下陷证。
患儿禀赋失常，骨瘦如柴，气血不充，先后天生化乏源；
“禀脾气为肉，脾气不足，则肌肉不生，手足如削”，整体隶属“虚态”。气虚推动无力，周流不畅，日久而生“郁态”，中土壅滞症见腹胀、便不成形等；
精亏血少失润，阴虚阳盛外加阳气郁结，易致虚火内生，日久则见口干、小便色黄、舌苔黄腻等“热态”。患儿现长时间大量应用胰岛素，但血糖仍处于较高水平。为防止出现糖尿病危急并发症，将降糖作为主要标靶，亟需使血糖控制在合理范围内。厘清疾病发展关系脉络，患儿虽病情复杂，但核心病机不离“虚”—因虚致郁、因虚致热，而非糖尿病“郁-虚-热-损”正常发展病程。治疗方药以调“虚态”为主，合并降血糖打标靶。主次分明，条理清晰，方能取得良效[7]。
2.2 态靶同治—整体调态、精确打靶 治疗当以补虚为本，兼清解郁热，培补中气与降糖调免同举。仝小林院士认为，若有疑难怪病可考虑从脾胃论治，“欲实元气，当调脾胃”。先天之精温养脾胃、后天之精资助肾元，沃野千里不离水土互助。脾胃化生气血能力孱弱，气虚下陷，脾气散精功能失常导致血糖波动明显[8]。故求诸中央，中央健则精微得布、气血周流[9]。方选补中益气汤化裁。患儿症见脱肛，示中气下陷，脾胃极虚，治疗在补益脾胃之气的基础上，更需加大力度举陷升提。黄芪、党参、炒白术三味小方为仝小林院士由补中益气汤精简而来，为补脾益气的基础要方[10]，被称为“小补中”。方中黄芪补气升阳、益气健脾，同时可显著减少低血糖的发作，为君药；
炒白术温中补脾、健运肠胃；
党参补中益气、养血生津。三药合用，调中补虚，同时降低血糖波动幅度，为态靶同调之方[8]。患儿兼见腹胀、便不成形等脾胃不和的征象，辅用焦三仙运健脾胃，促进药物、水谷精微消化吸收，补而不滞。淮山药健脾补虚，滋精固肾，治诸虚百损的同时，也可改善受损的胰岛β细胞功能、降低血糖[11-12]。知母清热滋阴，同时可防止运用激素后相火太旺；
山茱萸温阳、益肾精。多方相伍，补运相合，清气得升，元气得充，共同纠正患者中气亏虚、兼有郁热的整体偏态。
针对血糖标靶，虑其已伤及阴阳，五脏娇弱，降糖当忌用燥烈之品。治疗时当先急补中气、夯实脾土；
待脾胃之气已复，患儿能够承受后续治疗，方兼顾降糖调免，逐渐加大此类药物剂量。患儿见舌红苔黄、口干等热象，乃脾虚胃热之表现，桑枝、桑叶、桑白皮为仝小林院士精选三味清热降糖小方[13]。透达三焦之火，宣畅内外，调节血糖，郁热得清。同时当谨防津液暗耗，知母“主消渴热中”，濡养阴液、润燥泻火。热蕴日久伤营阴、血分热盛，赤芍泻肝经火、解营分热、行瘀滞血，使补而不生热，调糖而无太过[14-15]。同时改善胰岛素抵抗、增强外周组织对胰岛素的敏感性[16-17]。
T1DM 自身免疫反应的持续性破坏，导致胰岛β细胞毒效应累积性加重。治疗关键当控制机体免疫、改善胰岛素抵抗。穿山龙为仝小林院士治疗多种自身免疫性疑难疾病的核心靶药，临床使用时可发挥类甾体样激素效果，且安全性良好[18]。其主要有效成分为甾体皂苷类，具有调节免疫、抗炎镇痛、抗变态等多种药理功能。对体液、细胞免疫功能及淋巴细胞增殖也有一定的抑制作用[19]。主要成分薯蓣皂苷可降低FPG、改善口服糖耐量，兼顾针对血糖标靶[20]。对于4岁小儿，穿山龙用量至30 g已为大剂量，然审度病势，重症亟当迅速遏制病情发展，故非重剂无以起沉疴，当放胆予重剂以使向愈，使用时需严密监测不良反应，若有消化道刺激症状则及时停服，嘱患者定期检查血常规、肝肾功能等。
仝小林院士将中医理论和现代医学相结合，提出“态靶结合”思想。针对核心病机“虚”从脾胃论治，注重益气补中，根本上调治患者整体不足之象。抓住疾病主线，辨明因虚态而致郁态、热态。治疗时不可一味补益，需兼清热解郁。以补中益气汤为基础调态方，辅以靶药降糖、改善自身免疫。患儿年幼，但病情甚笃。需大剂量用药，逐渐递增至成人常量，方能撼动沉疴。小儿五脏娇弱，药物中不乏寒凉、刺激之品克伐胃气；
以生姜温中焦之虚，固护脾胃贯穿始终，中阳健则运化复。调态与打靶并施，将传统中药与现代药理研究相融合，降糖扶羸双管齐下，打靶调态多方兼顾，收效颇佳。