刘燕 蔺雪梅 陆慧琴 赵隽 史亚玲 吴松笛
[1.西安市第一医院（西北大学附属第一医院）神经眼科 西安 710002；
2.西安市神经免疫疾病创新转化重点实验室 西安 710002；
3.西安市第一医院(西北大学附属第一医院)眼科 西安 710002]
资料患者女性，18岁。因发现双眼视力下降半年，于2021年6月15日就诊于本院神经眼科。半年前，在学校体检中发现双眼视力下降及色觉异常，无眼痛，无复视。未予重视及治疗，症状无改善，遂来院就诊。门诊查双眼裸眼视力：左眼0.1，右眼0.1。眼底彩色照片检查示双眼颞侧视盘苍白(图1)。光学相干层析成像(optical coherence tomography，OCT)：双眼视盘及黄斑区结构未见明显异常(图2)。视野检查：双眼光敏度弥漫性下降伴局限性视野缺损(图3)。视觉诱发电位：60′空间频率及15′空间频率中，右眼P100波振幅值均轻度降低，左眼P100波振幅值均中度降低且峰时均较右眼延迟。为进一步诊治，门诊以“视神经病变”诊断收住院。既往体健。无相同疾病家族史。入院查体：高级中枢功能正常。最佳矫正视力(best corrected visual acuity，BCVA)：右眼-5.00 DS→0.6，左眼-1.50 DS/ -0.50 DC×70°→0.6-，相对性瞳孔传入障碍(-)。双眼色觉异常，FM100色棋：错误总分156，属较差色彩分辨率。眼压：右眼17 mm Hg(1 mmHg=0.133 kPa)，左眼18 mmHg。双眼外眼及眼前节均无异常，其余脑神经未见明显异常。四肢肌张力正常，双足稍下垂；
除双足背屈肌力5-级外，余四肢肌力5级。双侧深浅感觉对称存在。双侧肱二头肌、肱三头肌肌腱反射减弱(+)，双侧膝腱反射消失。双侧共济运动协调准确。双侧病理征(-)。脑膜刺激征(-)。眼超声未见异常。荧光素眼底血管造影未见异常，自发荧光(-)。OCT：双眼盘周神经纤维层及黄斑区ILM-RPE厚度在正常范围内，黄斑区节细胞厚度变薄，图4。双眼全视野视网膜电流图：双眼暗适应0.01，b波幅值均重度降低；
暗适应3.0，a波幅值均轻度降低，b波幅值均中度降低，b／a比值均低于正常值，呈“负波型”。暗适应3.0振荡：OS2波幅值均中度降低(左眼较右眼降低明显)。明适应3.0：双眼a、b波幅值均未见明显降低，明适应30 Hz：双眼P波均未见明显降低。眼眶、颅脑核磁共振成像及视神经纤维束成像未见异常。血清水通道蛋白4(AQP-4)抗体、髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)抗体阴性。血常规、血沉、生化、结核抗体、风湿免疫、感染系列及血尿有机酸检测均未见明显异常。心电图、胸部CT未见明显异常。鉴于患者双足下垂及四肢腱反射减低，完善肌电图，结果示四肢周围神经感觉支中度-完全病损：双上肢、右下肢中度病损，左下肢完全病损，轴索改变为主。基因检测(遗传眼病基因检测+LHON 54位点)结果，有丝分裂融合蛋白2(mutations in the mitofusin 2，MFN2)基因突变，图5～6；
检测到先证者携带MFN2 c.1900A>T: p.IIe634Phe变异，该基因关联遗传性运动和感觉神经病6型(hereditary motor and sensory neuropathy type Ⅵ，HMSN Ⅵ，https://omim.org/)。修正诊断：①遗传性运动感觉性神经病6型；
②屈光不正。予以神经保护治疗，门诊随诊。
图1 患者彩色眼底照 双眼颞侧视盘稍苍白。A.右眼；
B.左眼。
图2 患者OCT 双眼视盘及黄斑区结构未见异常。A和C.右眼视盘(A)和黄斑区(C)；
B和D.左眼视盘(B)和黄斑区(D)。
图3 双眼视野检查 双眼光敏度弥漫性下降伴局限性视野缺损。
图4 患者OCT A.双眼盘周神经纤维层在正常范围内；
B.双眼黄斑区神经节细胞厚度变薄。
图5 本次基因测序检查结果 先证者、先证者父亲携带杂合变异M；
先证者母亲为野生型。
图6 先证者家系图谱 图注：
家族中正常男性；
家族中正常女性；
家族中患病女性；
↗ 先证者。
讨论 HMSN，也称为腓骨肌萎缩症(charcot-marie-tooth，CMT)，是最常见的遗传性周围神经病之一，其患病率约为1/2 500[1-2]。经典的HMSN/CMT常以双下肢远端起病的进行性肌无力和感觉减退为主，典型表现为双下肢呈倒置酒瓶样的“鹤腿”。但HMSN同时还具有临床表现的异质性和遗传模式的多样性(包括常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传及X-连锁遗传)，给临床准确诊治带来挑战[1-2]。
视神经萎缩是HMSN眼部受累的主要表现，合并视神经受累的部分轴索型CMT(CMT2A型)被归类为HMSN Ⅵ 型[1,3]。1960年，Hoyt[4]首次报道这一特殊类型的HMSN。至今，较少的个案及家系研究报道了该类患者视觉损害具有以下特征：①发病年龄从儿童到中年不等[5-9]；
极个别患者表现为急性或亚急性视力下降，绝大多数患者视力为逐步缓慢下降，一些患者难以确定视力下降的准确时间[5-6]；
视力下降在步态异常后的一段时间后出现[5-9]；
②均双眼累及，对称性视力下降；
视力下降程度从轻度到视力丧失不等；
均伴色觉异常[5-9]；
部分患者视力在下降后可以部分或接近完全恢复[6]；
HMSN Ⅵ的视神经受累程度已被证明是高度可变的，即使在同一家族中也是如此[5]；
③眼底检查发现与视力下降程度一致的视盘苍白[5-9]；
④视野改变从中心暗点扩大到片状中央视野缺损不等[5-9]；
⑤视觉诱发电位异常，包括波幅减低及传导速度延迟等[5-9]；
⑥OCT检查显示神经纤维层(RNFL)及视神经节细胞(GCL)层变薄；
对于视力恢复患者，随访发现其神经纤维层损伤无改变[7-8]。
我们报道1例隐匿起病，以视力下降为首发症状的HMSN Ⅵ型病例；
该青少年女性无家族史，查体除双眼视力下降、色觉异常外，还存在临床前期的周围神经损害体征，如膝腱反射消失、双足背屈肌力减弱等。在完善视功能检查的基础上，最终通过肌电图辅助和基因检测确诊[2]。隐匿起病的双眼视力下降，排除炎性、免疫性、毒性/营养性、压迫性、代谢性及感染性疾病，鉴别诊断需要考虑遗传性疾病。患者基因检测发现MFN2基因存在突变，该基因突变被认为可导致HMSN Ⅵ[6,10]。MFN2是一种线粒体外膜蛋白，参与线粒体融合、转运和凋亡，调节线粒体代谢，功能丧失降低线粒体氧化磷酸化；
MFN2同时也是轴突线粒体运输所必需，功能丧失导致轴突病[11]。因此，HMSN Ⅵ型患者的一些临床表现与Leber遗传性视神经病变相似，如基本正常的眼底，存在较为严重的视力下降和视野缺损、伴色觉异常及存在神经纤维层和节细胞层变薄等(特别是黄斑区神经节细胞结构和功能受损及乳斑束的受累)；
但Leber多急性或亚急性起病，不伴周围神经损害。HMSN Ⅵ还需要与表现为轻中度视力下降伴中心暗点扩大、以蓝/黄色觉障碍为主隐匿起病的显性视神经萎缩相鉴别，后者存在较确定的家族史，也不具其他神经系统症候。基因检测可以辅助确诊。
与国内外研究中的其他病例相比，本例患者视力下降首发较为罕见(国内目前报道的其他3例患者视力下降均在周围神经疾病诊疗数年后出现[12-13])。同时，该患者OCT发现视盘神经纤维层基本正常、黄斑区视神经节细胞层明显变薄，这一现象在以往的病例中尚未见报道，可能与患者较早发现，神经纤维层损害还未出现，以及新一代基因测序技术应用于HMSN临床诊疗实践，较之前能够快速诊断有关[14]。有研 究[15]显示，高剂量辅酶Q10治疗可能改善HMSN Ⅵ患者视力损害。我们给予患者辅酶Q10(100 mg/d)同时辅助神经保护治疗，近期3个月随访，患者视力稳定无下降。嘱定期随访，动态观察视功能及周围神经损害情况。
本文通过报道1例神经眼科资料完整的以视力下降为首发症状的HMSN Ⅵ型病例，提醒眼科医师需要认识到HMSN可能是导致视神经萎缩的罕见疾病之一，特别是伴步态异常的周围神经疾病患者。全面的病史询问及仔细查体，必要时神经科会诊，可以避免漏诊和误诊。
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