20例血液系统多原发恶性肿瘤临床分析

冶秀鹏，李叶琼，陈 岚，余 华，张 瑾，包 慎

多原发恶性肿瘤(MPMT)是指同一个体同时或异时出现的两种或两种以上不同组织学特征的、具有不同发病机制的多种恶性肿瘤，同时排除彼此为转移或复发的可能。发病率低，文献报道为0.4%至11.7%[1]，近年来由于筛查技术的发展、治疗的显著进步和人口老龄化的加剧，MPMT的检出率不断上升。血液肿瘤合并第二肿瘤属于MPMT的一种特殊类型，国内外缺乏大样本的临床研究。本研究回顾分析了我院2014年1月至 2021年12月收治的血液系统多原发恶性肿瘤20例。

1.1 一般资料：本研究收集从2014年1月至2021年12月就诊于我院的1 260例血液肿瘤患者，发现20例MPMTs患者，其中3例为同时性MPMTs，均为血液肿瘤合并实体瘤。17例为异时性MPMTs，其中12例首发肿瘤为实体瘤，3例首发肿瘤为血液肿瘤，2例首发和继发均为血液肿瘤。20例患者均使用电话随访，末次随访时间为2021 年12月。总生存期(OS)为从第一原发肿瘤诊断到死亡之日或末次随访日。本研究获得我院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 诊断标准：血液肿瘤按FAB、MICM分型确诊，参考沈悌《血液病诊断及疗效标准(第4版)》。实体肿瘤均根据活组织病理检查确诊。血液系统MPMT诊断基于1932年Warren和Gates提出的诊断标准[2]，结合本研究在恶性血液病研究方面的侧重，规定如下：①每一种肿瘤都必须是恶性的；
②每一种肿瘤都有独立的病理形态；
③彼此间排除复发或转移的可能；
④其中一种为造血和淋巴组织系统肿瘤；
肿瘤如同时诊断或在6个月内相继诊断者为同时性多原发恶性肿瘤(SMPMTs)，超过6个月诊断者为异时性多原发恶性肿瘤(MMPMTs)。

1.2.2 治疗方法：血液肿瘤治疗均根据中国血液病专家共识进行。其中急性髓细胞白血病(AML)治疗采用DA(阿糖胞苷+柔红霉素)/HA(高三尖杉酯碱+柔红霉素)±X(靶向药物)方案；
老年人及低增生白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)M患者用地西他滨+HAG(高三尖杉酯碱+柔红霉素+重组人粒细胞集落刺激因子)方案治疗；
急性早幼粒细胞白血病(AML-M3)采用维A酸、亚砷酸诱导±DA(阿糖胞苷+柔红霉素)方案化疗；
急性淋巴细胞白血病(ALL)采用VDCP(长春新碱+柔红霉素+环磷酰胺+泼尼松)方案化疗；
慢性髓细胞白血病(CML)采用伊马替尼、羟基脲及干扰素治疗；
慢性淋巴细胞白血病(CLL)应用化学免疫治疗，利妥昔单抗±伊布替尼；
霍奇金淋巴瘤(HL)采用ABVD(阿霉素、博来霉素、长春碱、达卡巴嗪)方案化疗；
多发性骨髓瘤(MM)采用硼替佐米+地塞米松+环磷酰胺/吡柔比星化疗方案；
原发性轻链型淀粉样变性(pA)L采用硼替佐米+地塞米松方案治疗；
大颗粒淋巴细胞白血病(LGLL)采用氨甲蝶呤+泼尼松+沙利度胺治疗。对实体瘤采用手术切除、烷化剂、拓扑异构酶 II 抑制剂和/或放疗、内分泌治疗及支持治疗等。

1.3 统计学方法：采用描述性方法进行统计学方法。

2.1 一般情况：20例血液系统MPMTs占同期诊断血液肿瘤患者(1 260例)的1.6%。其中男性11例，女性9例，男女比例1.2∶1。首发恶性肿瘤(FPC)平均发病年龄为62岁(49至76岁)，第二原发恶性肿瘤(SPC)平均发病年龄为67岁(53至79岁)。3例为同时性MPMTs，其余17例异时性MPMTs的平均间隔时间5.1年(1至20年)。20例患者的中位OS 6.4年(1至27年)。其中MMPMTs中位OS 7.9年。

2.2 血液肿瘤与实体瘤治疗和转归

2.2.1 血液系统同时性MPMTs患者情况：3例(15%)患者在6个月内诊断为血液肿瘤的同时发现合并实体肿瘤，1例为MM合并甲状腺乳头状癌；
1例为CML合并胃癌；
1例为MDS-EB2合并前列腺癌。前2例死亡，后1例存活，OS分别为2年、3年、1年。3例SMPMTs患者男女比2∶1，中位发病年龄60岁(53至64岁)，中位OS 2年。

2.2.2 以实体瘤为首发肿瘤的MMPMTs：12例首发为实体肿瘤的MMPMTs患者男女比1.4∶1，FPC中位发病年龄61.5岁(49至76岁)，SPC中位发病年龄64.6岁(51至81岁)，平均间隔时间3.1年(1至6年)，中位OS 4.5年(1至10年)，5年生存率41.7%。其中 FPC为消化道肿瘤 (3 例胃癌、 2 例肠癌)5例(41.7%)，乳腺癌5例(41.7%)，膀胱癌2例(16.7%)；
SPC为AL(AML 7例，ALL 1例)8例(61.5%)，CML 2例，MM 1例，pAL 1例。

2.2.3 以血液肿瘤为首发肿瘤的MMPMTs：5例首发为血液肿瘤的MMPMTs患者男女比1∶1.5，FPC中位发病年龄63.6岁(58至71岁)，SPC中位发病年龄74.6岁(63至88岁)，平均间隔时间10年(5至20年)，中位OS 13.6年(5至20年)，10年生存率80%。其中2例首发和继发癌均为血液肿瘤，1例为LGLL继发pAL，1例为HL继发MDS-EB1。另外3例为血液肿瘤继发实体瘤，1例为AML-M2继发食管癌，1例为APL继发肺癌，1例为CLL继发肺癌。

根据多原发恶性肿瘤中2肿瘤出现的时间差异，分为同时性MPMTs以及异时性MPMTs。目前认为2种原发肿瘤诊断间隔时间<6个月为同时性MPMTs，当其>6个月为异时性MPMTs[3]。文献报道MPMTs发生率差异较大，一般国外高于国内[4]。由于血液肿瘤具有发病率低、生存期短的特点，血液系统MPMT报道少见。随着我国血液系统肿瘤诊治水平提高，以及放化疗、骨髓移植在恶性肿瘤治疗中的广泛应用，血液系统MPMT的发病率日渐增多。本研究资料血液系统MPMTs 20例占我院同期收治的血液肿瘤病例的1.6%，且血液肿瘤以AML居多(50%)，实体肿瘤以消化道和乳腺癌占比居多(60%)，符合MPMT相关报道[5]。本研究20例患者中男性多于女性(1.2∶1)，首癌平均发病年龄62岁，再发癌平均发病年龄67岁，两癌平均发病间隔4.6年，且白血病/淋巴瘤为首发肿瘤的占20%，为第二肿瘤的占55%，与文献报道略有不同，分析原因可能与本研究样本量较小有关。

血液系统相关MPMT的病因和发病机制不清，可能与遗传、宿主易感性、免疫缺陷、放化疗致癌副作用等因素有关。SEER数据库结果表明[6]，与从未患过癌症的个体相比，患有一种恶性肿瘤的个体发生新的独立原发肿瘤的风险是其1.29倍(P<0.05)。遗传易感性导致MPMT发生的机制与“两次打击( two-hit) ”理论有关，该理论认为，遗传有某一基因种系突变的个体比完全由后天体细胞突变发生的个体更易患MPMT，且通常具有家族聚集现象。血液病MICM整合病理诊断方法使得血液肿瘤的遗传学改变信息更容易获得。本研究有遗传学信息的10例患者中8例涉及多处染色体、基因的改变，包括MLL/AF9、MLL/ENL、AML1/ETO、STAG2、HOX11、TP53、DNMT3A、TET2、ASXL1、EZH2、KRAS、RUNX1、CSF3R等，且20例患者中7例有二级以上亲属患肿瘤病史，与上述文献报道相符。

随着放化疗在实体肿瘤中的广泛应用，其毒副作用也是导致血液系统相关MPMT的重要原因之一。据报道[7]，新的癌症治疗方案提高了生存率，同时也增加了患者发生第二次肿瘤的概率。最重要的是，在异时性肿瘤的情况下，第二个肿瘤发展的主要原因是获得性免疫抑制[8]。按WHO分类，实体瘤化疗后发生AL，可列为治疗相关性AL(t-AL)，较原发性AL总体预后差，5年OS<10%，影响预后的主要因素是核型异常和既往病史[9]。本研究12例实体肿瘤中有5例患者接受了化疗±放疗后发生急性白血病，考虑为t-AL，其中3例死亡患者分别检出46,**,t(9;11)(p22;q23)；
46,XX,t(11;19)(q23;p13.3)；
49,XX,+X,+13,+14，均为预后不良核型异常，与文献报道一致。化疗药物的致癌毒副作用已被大量的临床研究证实，但由于作用机制不同，其再次引发恶性肿瘤的类型也不尽相同。资料显示[10]，与AML风险增加相关的药物包括烷化剂、拓扑异构酶 Ⅱ 抑制剂、蒽环类药物和铂类疗法，实体肿瘤放射治疗亦可增加发生急性白血病、慢性粒细胞白血病的风险，另外长期应用内分泌治疗也可诱发MPMT。本组资料，首癌接受化疗/放疗12例，第二肿瘤为AML 7例，ALL 1例，CML 2例，pAL 2例，MM 1例，MDS 1例，肺癌2例，食管癌1例。且3例乳腺癌放/化疗联合内分泌治疗后发生急性白血病患者，均检测出MLL相关融合基因或染色体复杂核型，且于确诊后3年内死亡，提示再发癌的发生和预后与放化疗相关。

血液系统相关MPMT患者的预后各有不同，主要与早期诊断、肿瘤类型、随访监测等因素有关[11]。资料表明[12]，MPMTs中异时性多原发癌预后明显较同时性多原发癌好，两癌发病的间隔越短，预后越差。本研究中3例SMPMTs中2例于3年内死亡，1例新发现的SMPMTs合并造血衰竭综合征，均提示预后差。SMPMTs的OS(2年)明显短于MMPMTs(7.9年)，P<0.05有统计学差异。本研究发现，12例实体肿瘤为首发癌的患者平均3.1年后发生恶性血液病，有4例于合并血液病后2年内死亡，余8例存活至今；
5例以血液肿瘤为首发癌的患者平均10年后发现实体肿瘤，中位OS 13.6年(5至20年)，10年生存率80%。提示合并第二肿瘤后存活时间长短不一，考虑血液系统MPMT预后与肿瘤类型有关，主要取决于恶性程度较高的一方，血液肿瘤预后及治疗效果更差，故一般取决于血液肿瘤的恶性程度。血液肿瘤和实体肿瘤治疗和预后的相互影响，有待进一步对大宗数据进行研究。

目前认为MPMT的治疗应联合多学科综合治疗，同时遵循个体化治疗的原则。面临的挑战是找到一种抗癌治疗策略，涵盖两种癌症类型，而不会增加毒性或药理相互作用，并且不会对总体结果产生负面影响。在这种情况下没有完善的循证指南。此外，对于多原发肿瘤患者正在考虑的抗肿瘤(即细胞毒性、生物、免疫疗法)治疗方案的药物相互作用，缺乏可靠的安全性和有效性数据。对于血液系统相关MPMT需综合考虑肿瘤的恶性程度、治疗指征和效果，以及患者的一般情况等因素，采取手术联合放化疗和生物治疗的综合模式。由于前期原发肿瘤化疗药物剂量限制性毒性，以及肿瘤细胞耐药机制的活化，使再发肿瘤治疗出现困难。目前国内外尚未见伴发血液肿瘤的MPMTs的大样本数据，且本研究入组的病例血液肿瘤和实体肿瘤的类型多样，预后差别大，故未做生存期分析。

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