董文静，颜世举，张增强
POEMS 综合征是一种罕见的与浆细胞异常有关的副肿瘤综合征，以多发性神经病变(polyneuropathy) 、器官肿大(organomegaly) 、内分泌系统病变(endocrinopathy) 、M蛋白(M protein)和皮肤改变(skin changes) 为主要特征，由Bardwick等[1]在1980年根据其主要临床表现，分别取英文首字母排列而成，亦被通常称为骨硬化性骨髓瘤、Takatsuki综合征和Crow-Fukase综合征[2]。2003年日本一项全国性流行病学调查研究显示，POEMS综合征的患病率约为0.3/10万[3]，梅奥诊所的一项研究发现，POEMS综合征患者年龄中位数为51岁，其中男性占63%[4]。广泛认可的临床表现还包括: Castleman病、硬化性骨病、高水平的血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、血管外容量负荷过重、视乳头水肿、皮肤色素沉着、白指甲等[5]。由于本病发病率较低，临床表现复杂多样，症状出现顺序不一，极易漏诊和误诊。本文对解放军总医院海南医院收治的3例POEMS综合征的病因、临床表现、诊断、治疗等方面进行分析，旨在提高对POEMS 综合征的认识，减少误诊率。
1.1 病例1 患者，男， 41岁，于2012-03发现右臀部皮下淤斑，直径5 cm，无溃烂，伴有轻度压痛，未治疗。2012年8月骨盆X线片提示：右侧髂骨良性肿瘤性病变可能，周围硬化。2012-09行盆腔增强MRI提示：符合右髂骨良性、富血供病变如海绵状血管瘤，并侵入邻近软组织。于解放军总医院海南医院骨科行右髂骨病变切除活检术，病理结果：小细胞性肿瘤组织，细胞大小、形态相对较一致，部分瘤细胞核偏位，免疫组化检查显示肿瘤细胞：CD3(-)、CD20(-)、CD1-38(++)、CD38(++)、κ(+<25%)、λ(+>75%)、Ki-67(+<10.3%)，考虑浆细胞瘤。同位素骨扫描：右侧骶髂关节处异常浓聚灶。骨髓穿刺涂片检查：未见浆细胞。骨髓活检示：可见少量造血组织，浆细胞散在少见。血清免疫固定电泳未见异常。免疫球蛋白lgE1480 IU/ml，余正常。患者逐渐出现四肢末梢感觉麻木、双侧乳腺增大及胸闷等不适，诊断POEMS综合征收入血液科进一步治疗。查体：右侧臀部可见两处深褐色皮肤色素沉着，表皮质韧，表面无脱屑；
右腹股沟区可触及肿大淋巴结，表面光滑，压痛(+)；
左右两侧乳腺分别可触及直径3 cm×2 cm半球形腺体，轻压痛(+)，活动度欠佳；
右侧腹股沟区肌肉压痛(+)；
双小腿肌肉轻度萎缩，右下肢肌力Ⅳ级，肌张力减弱，其余肢体肌力、肌张力未见异常。
给予VAD方案(长春地辛+吡柔比星+地塞米松)、CHOP方案(环磷酰胺+长春瑞滨+多柔比星+泼尼松口服)各2周期，序贯以局部放射治疗(50Gy/25F)、激素冲击治疗，并继续VAD方案3周期，后因关节疼痛明显，更换方案为PAD(硼替佐米+吡柔比星)2周期，并停用激素。后更换治疗方案为RD(来那度胺+地塞米松)治疗4周、(万珂+阿奇霉素)2周期。2016-03随访，患者全身浮肿、乳腺增生及淋巴结节明显缓解。
1.2 病例2 患者，女，47岁，于2017-03出现面部及双下肢凹陷性水肿，晨起及行走后加重，休息可缓解。2018-02出现双足掌侧麻木，逐渐加重，后至足背，伴无力。2018-04腹部超声检查提示脾大，甲状腺功能六项提示甲状腺功能减退，肌电图提示多发周围神经损伤表现。血清免疫固定电泳示：在Y区可见单克隆lgG成分；
尿免疫固定电泳未见异常。2018-06，就诊于华西医院，血小板377×109/L，尿κ轻链34.8 mg/L，肌电图提示四肢周围神经源性损害(感觉运动均受累)，血清血管内皮生长因子(VEGF)>800 pg/ml，促甲状腺素(TSH)13.940 pg/ml，促肾上腺皮质激素(ACTH)110.39 pg/ml。行骨髓穿刺提示：骨髓增生活跃，浆细胞5%，可见幼稚浆细胞；
流式免疫分型：骨髓未见明显克隆性浆细胞及异常表型淋巴细胞；
骨髓活检：造血组织与脂肪组织之比1∶1.5～2，粒红比4～6∶1，以粒细胞为主，不成熟粒细胞数量增加，三系细胞形态未见明显异常。肿瘤标志物、自身免疫性脑炎检测、肝肾功能、电解质、抗ENA抗体、抗核抗体、C3、C4均未见异常。PET-CT检查提示全身未见恶性肿瘤征象；
华西医院血液科会诊考虑“POEMS综合征”，收入我院血液科住院治疗。查体：双侧腋下可触及肿大淋巴结，双侧乳腺增生，上下肢轻度见凹陷型水肿；
双上肢肌力Ⅴ-级，双下肢近端肌力Ⅲ+级，双下肢远端肌力Ⅱ级，四肢腱反射减退，病理征未引出。
采用RD方案(来那度胺+地塞米松)治疗：第1～21天，予以来那度胺25 mg/d；
地塞米松20 mg/周，口服，持续治疗4个周期后评估，全身浮肿缓解，四肢肌力无明显改善。后自身原因未再进一步治疗。
1.3 病例3 患者，男，64岁，于2021-06出现双足末端麻木，后逐渐出现双手麻木，伴有乏力，站立行走困难、握物不稳，需借外力辅助行走。此后症状持续加重，逐渐出现双足下垂，当地医院诊断“糖尿病周围神经病变”。2021-11开始出现呼吸困难，夜间为著，平卧位加重，伴腹胀、纳差及全身浮肿，至12月出现夜睡不能平卧，至我院急诊科就诊，予以补充白蛋白、加强利尿治疗后症状稍缓解，并行腹腔、心包穿刺置管引流，完善PET-CT检查未见明确肿瘤征象；
风湿免疫相关检验提示：抗核抗体(ANA)颗粒型1∶320、(ANA)均质型1∶320、抗中性粒抗核抗体细胞胞浆抗体过筛试验(ANCA)核周型。全院联合会诊，暂考虑“多浆膜腔积液风湿免疫系统疾病可能性大”。血清VEGF116.68 pg/ml，尿游离λ轻链122 mg/L，血清游离λ轻链124.8 mg/L，尿蛋白电泳图谱未见M蛋白，自身免疫性周围神经病抗体提示抗Sulfalide抗体lgG、lgM阳性；
骨髓涂片结果提示：增生活跃骨髓象，红系比例稍增高；
骨髓流式细胞免疫荧光分析结果：可见0.4%的单克隆浆细胞，且伴免疫表型异常；
骨髓活检结果：结合免疫组化考虑“浆细胞肿瘤(瘤细胞10%)”，以POEMS综合征收入血液科进一步治疗。查体：双侧颈下、腋下及腹股沟区可触及肿大淋巴结，杵状指(趾)，四肢均见凹陷型水肿；
双上肢近端肌力Ⅳ级，远端肌力Ⅲ级；
双下肢近端肌力Ⅲ级，远端肌力0级；
四肢痛觉过敏，双下肢静脉曲张。
采用RD方案治疗：第1～21天，予以来那度胺25 mg/d；
地塞米松20 mg/周，口服，持续治疗4周期。目前仍在第2治疗周期中。
1.4 诊断 主要参照 Dispenzieri于2021年更新的诊断标准：(1)强制性主要标准为多发外周神经病变和单克隆浆细胞异常增殖性疾病；
(2)主要标准为Castleman病、硬化性骨病、VEGF表达水平增高；
(3)次要标准为器官肿大、血管外容量负荷过重、内分泌系统病变、皮肤改变、视乳头水肿、血小板增多症或红细胞增多症等[5]，需满足2项强制性主要标准、至少1项主要标准、至少1项次要标准，可诊断为POEMS综合征。以上3例均符合以上诊断标准，均可诊断为POEMS综合征。
表1 3例POEMS综合征患者的诊断情况
2.1 发病机制 POEMS综合征的病因及发病机制尚不明确，但成骨细胞、巨噬细胞、巨核细胞、肿瘤细胞分泌的高水平VEGF可能是造成POEMS综合征中多种症状的关键因子，同时VEGF亦是最能反映疾病活跃程度的细胞因子[6]。
2.2 临床表现
2.2.1 多发神经病变 多数患者均有周围神经病变表现，通常表现为亚急性、对称性肢体远端的疼痛，下肢常常重于上肢，由下及上，由远及近。发病初期常为唯一临床表现[3, 7]。感觉症状通常早于运动症状，如病例3严重者呈渐进性弛缓性瘫痪，肌电图检查可表现为广泛神经元损害，神经传导速度减慢，波幅降低，易被误诊为示慢性炎性脱髓鞘病变[4]，神经活检可表现为脱髓鞘改变、轴索消失等。本文3例患者均有周围神经病变，且病例2和3均以肢体麻木起病，而病例1初期曾被误诊为“糖尿病周围神经病变”。
2.2.2 单克隆浆细胞增殖异常 POEMS综合征常合并有单克隆性浆细胞增殖异常，进而引起M蛋白分泌异常，通常为IgA或IgG的λ轻链，通过免疫固定电泳可在血浆或尿液中检出M蛋白[4]。
2.2.3 硬化性骨病 是POEMS综合征的重要临床表现，一项研究发现，97%的患者在X线片中发现硬化性骨病，其中47%为硬化性病灶、51%为硬化与溶骨混合病灶、2%为溶骨性病变[4]。可为单发病灶，也可表现为多发病灶，最常见于骨盆、脊柱、肋骨以及近端肢体，CT或PET/CT检查可提高硬化性骨病的检出率。本文病例1术前发现右侧髂骨良性肿瘤性病变，为周围硬化性病灶。
2.2.4 VEGF水平增高 血清VEGF升高是POEMS 综合征特异性的诊断指标，其诊断 POEMS综合征的特异性、敏感性分别为90%、84%[8]，血清VEGF水平升高被认为与系统性病变有关，导致器官肿大和外周容量负荷过重。有效的临床治疗可降低血清VEGF水平，病情的复发、进展可检测到血清VEGF水平升高，因此监测血清VEGF水平可反映病情严重程度[6]。
2.2.5 Castleman病 是一种反应性淋巴组织增生性疾病，又称巨大淋巴结增生或滤泡血管性淋巴结增生，为异质性淋巴增生疾病[9]。15%的POEMS综合征患者同时患有Castleman病[4]，患有Castleman病同时不伴有POEMS综合征的患者通常表现为轻度、无痛、肢体远端的感觉神经病变。
2.2.6 内分泌系统异常 一项回顾性研究表明，93%的POEMS综合征患者合并有内分泌系统异常，其中87%的患者表现为多个内分泌轴的改变[10]。性腺功能减退是最常见的内分泌系统异常，其他还包括低钙血症、糖耐量异常、高泌乳素血症、甲状腺功能减退等[6]。值得注意的是，由于甲减、糖尿病发病率高，单纯的甲减或糖尿病不能作为诊断POEMS综合征的内分泌系统异常的证据[5]。
2.3 治疗
2.3.1 局部放疗 目前，对于≤3处骨骼病变、骨穿活检无克隆性浆细胞的患者，建议给予局部放疗，对于>3处骨骼病变、骨穿活检发现克隆性浆细胞的患者，建议给予全身系统治疗[11]。
2.3.2 烷化剂 美法仑是治疗浆细胞疾病有效的药物之一。在一项单中心的前瞻性研究中，31例患者接受12周期美法仑联合地塞米松治疗，80.6%有血液学的改善，所有患者神经功能圴得到改善[12]。
2.3.3 沙利多胺、来那多胺 沙利多胺、来那多胺均有抗VEGF、抗TNF的作用，均已应用于POEMS综合征的治疗[13]。与沙利多胺相比，来那多胺结构相似，具有更小的神经毒性，已有众多研究证实了来那多胺作为POEMS综合征一线、二线治疗的有效性[6]。
2.3.4 硼替佐米 是一种可逆的蛋白酶体抑制药，与沙利多胺、来那多胺一样，也具有抗VEGF、抗TNF的作用。目前，已有50多例患者接受了硼替佐米治疗，包括单药、联合地塞米松、联合地塞米松+环磷酰胺，均可显著改善症状[5, 14]。目前病例数量最多的为上海长征医院的系列研究，20例接受3～6周期的硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松治疗，76%获得血液学的改善，88%的VEGF水平得到改善，同时没有观察到神经系统的损伤[15]。
2.3.5 VEGF单抗 贝伐单抗是针对VEGF的单克隆抗体，应用贝伐单抗理论上可用于POEMS综合征的治疗，但目前其临床疗效仍不明确，一些研究认为有效，同时部分研究认为无效甚至加重原病情[6]。提示我们仍需要对POEMS综合征的发病机制进行深入研究。
2.3.6 自体造血干细胞移植治疗(autologous stem cell transplant，ASCT) 一项包含127例患者的大型回顾性队列研究表明，ASCT可有效缓解POEMS综合征患者的各系统临床症状，尤其是神经系统症状，其5年无进展生存率为74%[16]。
综上，POEMS综合征临床表现复杂多样，涉及神经系统、内分泌系统、血液系统等多个领域，起病隐匿，且首发症状非特异性，极易误诊、漏诊。临床中遇到多发神经病变、内分泌代谢异常、皮肤色素改变的患者，应考虑该病可能，并结合免疫固定电泳、骨髓活检等多种辅助检查手段以明确诊断，并积极治疗，改善预后。
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