金鑫悦，黄锦华，尤晓凤
（1.福建中医药大学，福建福州 350122；
2.福建中医药大学附属人民医院，福建福州 350004）
原发性痛经（Primary dysmenorrhea,PD）是指无器质性病变的，在经期或经期前后发生的周期性疼痛，多为下腹剧痛，严重者可伴有恶心、呕吐、出汗等[1]。由于社会生活环境的改变，近年来PD 的患病率呈逐渐增长的态势。近年相关研究表明，女性在青春期的PD 发病率可达69%～84%[2]。作为女性常见病症，痛经给女性的工作生活带来了严重的影响。国外有报道[3]称：约有42%的年轻女性因痛经造成日常活动受限，17%的女性每月因痛经缺少1～2天正常的工作或学习。PD 的西医治疗多采用非甾体抗炎药或注射前列腺素，但西医的治疗方式尚存在局限，因此部分西医治疗无效的患者未能得到及时有效的治疗[4]。因此，有必要开展更多的高质量基础研究，探求PD 的病理生理机制，寻找更好、更安全的治疗方法。在PD 的治疗方面，传统中医技术具有独特优势，灸法疗效好、安全系数高，可操作性强、治疗成本低，在临床上已有较广泛的应用，但灸法治疗PD 的作用机制尚未完全明确，国内已开展一系列相关研究，本文将在总结常见的几种类型灸法治疗PD 临床证据的基础上，对灸法治疗PD 的机制研究进行综述，以期为临床灸法治疗PD提供理论依据。
1.1 隔物灸 隔物灸通常是在皮肤和艾柱间隔诸如盐、生姜、药物等，然后于相应穴位施灸发挥疗效。曾芙英[5]的一项随机对照试验纳入80 例患者，对照组使用痛经宝颗粒，治疗组在此基础上采用神厥穴施隔盐灸，于关元穴施隔姜灸的方式，结果发现治疗组在总体有效率、VAS 评分降低程度、主要症状评分等方面均优于对照组。郑伟等[6]研究隔药灸脐疗法对于寒凝血瘀型PD 的疗效，发现其能有效改善痛经症状，缓解抑郁焦虑心境，隔药灸同丹桂祛症合剂联合使用疗效更优，今后的研究还可从经期不同阶段探究隔药灸对患者心理情绪的影响以及对于PD 其他中医证型的疗效。
1.2 热敏灸 热敏灸是以经络腧穴理论为指导的特殊灸法，通过刺激敏化态腧穴，能产生一种或多种特殊灸感，如透热感、传热感、局部不热远部热等，达到经气传导、提高疗效的目的[7]。李俊等[8]一项前瞻性研究使用热敏灸治疗PD 患者，观察患者COX 评分及生活质量，治疗组较对照组（黄体酮组）痛经症状及生活质量的改善效果更好。刘静等[9]通过对比热敏灸最常用的三个穴位（关元、三阴交、十七椎）的疗效，发现三阴交穴起效最快，十七椎穴最慢，今后可继续研究不同单穴或单穴结合多穴的疗效比对，探寻热敏腧穴的选穴规律与特性。张清松等[10]的一项研究，在PD 的治疗上将热敏灸与传统悬灸的疗效进行对比，发现热敏灸疗效优于传统悬灸，证实热敏灸其热敏化腧穴的扩热、传热之效在PD 的治疗上具有明显优势，值得推广应用。
1.3 雷火灸 雷火灸是利用由麝香、沉香、艾绒等多种中草药制成的灸条进行治疗的一种悬灸治疗形式，是灸法常见的一种。张维维等[11]的一项研究通过观察治疗有效率、患者VAS 评分及两组不良反应发生率，结论表明雷火灸安全系数高且能有效治疗PD。周论平[12]将90 例PD 患者随机分为3 组，采用周期序贯雷火灸的方式，即每个时期选取不同穴位进行治疗，结果发现周期序贯雷火灸治疗效果显著，并且优于单纯雷火灸。未来可进一步根据月经周期不同时机，探寻灸法选穴规律，灵活择穴，观察治疗效果。
1.4 督脉灸 督脉灸属特殊隔物灸的一种，但在取穴上固定采用督脉段的大椎穴至腰俞穴，以施灸范围广为特色，可通过多途径调动脏腑功能达到防病治病的目的。莫苏秀等[13]采用督脉灸治疗PD，样本量84例，随机分为两组，对照组给予西医治疗及护理治疗，干预组采用督脉灸治疗，发现督脉灸治疗PD 疗效确切，且能提升护理满意度，治疗效果优于西医治疗。罗运环等[14]的一项研究，样本量65例，干预组使用督脉灸联合温经汤治疗寒凝血瘀PD 患者，对照组使用温经汤联合艾灸箱，结果发现两组治疗每周期治疗后及停药后3 个月，患者中医症候积分、VAS 评分、COX 评分均下降，干预组疗效优于对照组，提示督脉灸疗效更高。
由此可见，各类灸法治疗PD 已有较为明确的临床疗效，其方式种类灵活多变，安全有效且起效温和、副作用少，值得推广应用。
2.1 调节内分泌激素
2.1.1 降低前列腺素与β-内啡肽水平 前列腺素F2α（prostaglandin F2α,PGF2α）可作用于子宫平滑肌的螺旋小动脉，引发子宫平滑肌痉挛性收缩，导致子宫缺血缺氧而产生疼痛，前列腺素E2（prostaglandin E2,PGE2）则对子宫平滑肌具有松弛的效果，β-EP（β-endorphin,β-EP）是一种可结合吗啡受体产生内源性镇痛物质的神经激素，β-EP 的升高可舒张血管，缓解子宫肌肉痉挛[15]。林森森等[16]将60 例PD 患者分为A、B 组，两组均以艾条灸关元穴，A 组为5次/周期（经前5 天至经前1 天），B 组为7 次/周期（经前5 天至经期第2天），结果发现两组治疗前后PGF2α和PGE2的比值、PGF2α 水平均显著降低，而PGE2的水平升高，但两组之间的疗效无差异。关琦等[17]一项研究，病例93 例，随机分为两组，对照组采用单纯穴位敷贴，治疗组在此基础给予热敏灸，结果证实隔药灸治疗痛经效果显著且安全性高；
热敏灸治疗结束后，患者血清β-EP、子宫PGE2含量升高，PGF2α 含量降低。秦中银等[18]的隔药灸治疗痛经Wistar 大鼠的研究也得出了相同的结论。以上研究均体现了灸法治疗PD的作用机制可能与灸法可以通过提高血清β-EP、子宫PGE2含量、降低PGF2α有关。
2.1.2 调节雌二醇与孕酮 现代众多研究成果已证实，雌二醇（estradiol,E2）能促进PGF2α 的合成并直接作用于子宫肌细胞，促进钙离子内流，一系列分子电生理变化将会促进子宫平滑肌收缩痉挛，降低神经末梢对各种物理或化学刺激的痛阈，E2的生物学效应强弱与靶细胞内雌激素受体（estrogen receptor,ER）的水平有着密切的关系。孕酮（progesterone,PROG）可通过降低雌二醇的活性间接拮抗雌二醇对前列腺素PGF2α 的促进合成作用，使PGF2α 生成减少从而缓解痛经，同促进镇痛物质于血循环中的合成释放[19-20]。丁丽萍等[21]使用混元灸治疗PD 患者，治疗后VAS 评分降低，雌二醇水平降低，孕酮水平提高。范郁山等[22]建立了大鼠的痛经模型，使用隔药灸疗法，选取大鼠命门穴，实验结果表明隔药灸能降低痛经大鼠雌激素受体ER 表达，增强的孕酮受体PR表达，降低E2的生物学效应，提高PROG的生物学效应，抑制子宫痉挛性收缩，减轻疼痛。
2.1.3 降低缩宫素与精氨酸加压素水平 缩宫素（oxytocin,OT）又名“催产素”，主要具有促进子宫平滑肌收缩的功能，从而引起痛经，缩宫素亦可诱导前列腺素及细胞内质网中钙离子水平的提高，进一步导致子宫平滑肌产生持续的、强烈的痉挛性收缩[23]。精氨酸加压素（arginine vasopressin,AVP）与OT 的作用相当，可促使子宫平滑肌痉挛性收缩，引发子宫缺血性疼痛的症状。张梅[24]分别在造模后、造膜中艾灸三阴交穴治疗痛经大鼠，研究结果发现：与对照组（盐水组）相比，两组治疗均有效，两组子宫组织中缩宫素受体（OTR）、加压素受体（VPR）、mRNA 的异常表达均下降。刘珍珍等[25]艾灸寒凝血瘀痛经大鼠三阴交、关元穴，结果证实艾灸可以有效降低痛经大鼠子宫OTR的表达水平，进而改善子宫痉挛活动，缓解痛经症状。李新华等[26]研究不同时机灸法对痛经大鼠的影响，按不同时间段将痛经大鼠分为三组，分别为使用缩宫素前（造膜期间第8 天）、使用缩宫素即刻、使用缩宫素前至使用缩宫素即刻，结果发现三个治疗组大鼠子宫组织AVP 含量、PGF2α 及PGF2α/PGE2 比值均显著降低，其中使用缩宫素即刻的效果最好，说明在痛经发生时即可进行艾灸，其缓解疼痛的效果最佳。
综上所述，灸法能够通过调节前列腺素、β-内啡肽、E2、PROG 等激素，参与机体疼痛调节机制，达到缓解PD疼痛的目的。
2.2 改善免疫功能
2.2.1 调节淋巴细胞水平及比例 痛经的产生与免疫系统存在关联，其致痛机制为导致疼痛的外周损伤可刺激免疫细胞，免疫细胞可释放细胞因子，细胞因子则进一步对神经末梢产生激动，最终中枢神经闭合环路受影响而产生疼痛过敏[27]。孙炳义[28]的一项随机对照研究，对PD 患者采用耳穴压豆联合艾灸的方式进行干预，对照组采用单纯耳穴压豆，研究结果发现两组治疗前后CD4+、CD4+/CD8+均升高，CD8+较治疗前下降，但两组间疗效存在差异（P＜0.05），联合疗法对痛经改善效果更加显著，该试验结果进一步表明艾灸治疗能调节免疫细胞水平及比例而缓解痛经的疼痛过敏。
2.2.2 增强NK 细胞活性 自然杀伤细胞（natural killer cell,NK）广泛存在于骨骼、脾、胸腺等机体组织，其是全身免疫系统的重要组成部分之一，同时NK 细胞还是参与镇痛调节的主要成员之一，故可通过提升NK 细胞活性来降低机体的疼痛阈值。陈盼碧等[29]研究隔药灸干预痛经模型大鼠的疗效，痛经模型大鼠分为4 组，分别有模型组与空白组，还有隔药灸和隔淀粉灸组，结果发现治疗后隔药灸和隔脐灸模型大鼠的NK 细胞水平较空白组显著升高，模型组大鼠NK 细胞水平较对照组显著降低，隔药灸组的疗效对比隔淀粉灸组NK 细胞升高效果更好。齐爽爽等[30]应用艾灸疗法干预痛经大鼠模型，实验结果显示艾灸的两组脾脏重量较空白组和模型组显著增加，NK 细胞的活性也明显提升，同时也发现灸关元穴比灸神厥穴的效果更好。上述研究均提示了痛经的发生与NK 细胞水平有关，调节NK 细胞的活性可以影响神经疼痛的缓解潜能。艾灸疗法能通过有效提高机体NK 细胞活性，增强免疫力，发挥其镇痛的潜能。
由此可见，灸法能够通过调节人体免疫系统参与PD 的镇痛过程，从淋巴细胞、NK 细胞层面的研究可以得出结论。
2.3 改善子宫微循环 现代医学发现，人体内部的大量微血管呈网络状分布，其在体外则表现为传统中医的经络分布，每个穴位点均为微循环开放或聚集之点[31]。相关研究表明，灸法可使穴区红外线辐射轨迹（IRRTM）、微循环血流灌注量（MBPU）、动脉阻力指数（RI）、搏动指数（PI）等微循环指标发生变化。许金森等[32]通过石墨烯理疗设备灸脐的方式治疗PD患者，结果发现灸脐可以使患者任脉线上红外线辐射轨迹变长、变连贯，同时也能使关元穴区微循环血流灌注量升高，表明灸脐疗法能够改善任脉线的微循环状况，对气血不通的经络进行疏通，增强血流通畅度，改善血液淤滞引起的疼痛。施凌佳等[33]应用百笑灸治疗PD 患者，治疗后患者VAS 评分、动脉阻力及搏动、PGF2α 水平均下降，收缩期血液流速指标升高。众多研究显示，灸法能够通过经络上的穴位促进PD 患者血管扩张，使子宫微循环得到明显改善，疏通经络，达到理气通血、化瘀止痛的效果。
2.4 调节中枢神经系统 马凤君等[34]研究脐灸法对痛经大鼠的作用，测量穴区、下丘脑及脊髓的相关蛋白分子水平，发现脐灸穴位区组织的TLR2 蛋白和mRNA 的表达水平均上升，子宫和中枢神经系统TLR2 蛋白及mRNA 的表达水平下调，该试验更加强调了灸法对于穴区的直接作用产生的镇痛效果，即艾灸的靶点启动效应。周星辰[35]利用静息态功能成像技术，观察热敏灸优势病种PD 患者的热敏态关元穴在艾灸前后的脑部成像情况，结果发现热敏灸对中枢神经存在调控作用，观察发现与情感镇痛密切相关的前额叶系统最为活跃。以上研究从神经系统调控方面探究艾灸疗法的作用机制，中枢神经调控的机制研究特别是从神经影像学角度的研究目前关于还较少，仍有待今后进一步深入探讨。
2.5 调控相关离子通道 相关研究表明，艾灸发挥作用的机制可能是艾灸的物理温度刺激影响了温度敏感型瞬时受体势（transient receptor potential,TRP）通道，而TRP 通道又是参与痛觉形成与传导的重要离子通道[36]。有研究[37-38]测量艾灸后的痛经大鼠子宫多种TRPV 蛋白水平及mRNA 水平，发现艾灸神厥穴能降低多种TRPV 蛋白及mRNA 在子宫组织中的病理性表达，从而达到镇痛作用。同时研究[38]发现色甘酸钠对穴区肥大细胞（mast cell,MC）的抑制作用减弱了灸法的镇痛疗效，说明MC在隔药灸脐疗下调TRPV的过程中具有重要作用。
灸法简单易行、副作用小、种类方式灵活多变、应用广泛，具有广阔的应用前景。本文阐述了灸法治疗PD 的临床证据，并在此基础上对灸法治疗PD的作用机制进行了归纳总结，虽然已经有了初步结论，但灸法治疗PD 的机制学研究仍处在探索阶段，未来仍有问题需要进一步完善。
第一，对于前列腺激素的研究主要集中于PGF2α 和PGE2，对于其他几种前列腺激素相关机制的研究还比较少；
第二，信号通路、中枢神经系统调控特别是从影像学角度探讨灸法治疗PD 的机制学研究还比较少见；
第三，大多数关于灸法治疗PD 的临床研究，不同类型灸法的选穴、用量、月经周期节点均有所区别，尚未形成统一、规范的标准，因此对于灸法治疗PD 机制研究也存在差异性。第四，在中医证型的选择上，大多数研究集中于寒凝血瘀型，缺乏对其他证型的辨证治疗研究。
今后艾灸治疗PD 的相关机制研究范围可以更加宽泛，可从信号通路、蛋白分子水平、中枢神经调控、神经影像学等角度继续深入研究；
同时，在临床试验方面可以继续研究不同类型灸法间的疗效对比，明确穴位搭配方案、疗程、灸量、药物选择、辨证论治等相关因素，扩大样本量，为确定科学规范、行之有效的灸法治疗方案和阐明其作用机制奠定基础。