早发型子痫前期患者血清sFLT-1、PLGF和β2-,微球蛋白水平及临床意义

傅秋玲

解放军陆军第七十三集团军医院（福建厦门 363000）

先兆子痫也称子痫前期（pre-eclampsia，PE），是一种常见的妊娠疾病，影响高达7%的妊娠，也是导致孕产妇和胎儿发病和死亡的主要原因[1]。PE 可出现于妊娠早期至晚期，而早发型子痫前期（early onset preeclampsia，EOPE）专指出现于34 周胎龄之前的PE，发病率比晚发型高4 倍，且EOPE 病情往往更严重[2]。近年来，研究认为，PE的发病机制与胎盘缺血缺氧、滋养细胞侵袭不足及血管内皮损伤等多种原因密切相关，但PE 发病的具体机制仍不明确[3]。而胎盘绒毛细胞在早期缺氧状态下会释放血清可溶性酪氨酸激酶1（serum soluble tyrosine kinase-1，sFLT-1）和缺氧诱导因子1a（hypoxia-inducible factor 1a，HIF-1a）等多种“毒性因子”，而血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和胎盘生长因子（placental growth factor，PIGF）等血管内皮因子的水平下降会造成血管内皮细胞功能障碍，导致血管内皮损伤[4]。此外，有报道显示，PE 患者的血清β2-微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）水平可能高于血压正常的妊娠妇女[5]。本研究通过检测EOPE 患者血清sFLT-1、PLGF 和β2-MG 的水平，并分析3 者之间的相关性，探讨其在EOPE 发病及疾病进展过程中的临床意义，现报道如下。

1.1 一般资料

选取2021 年4 月至2022 年4 月于我院治疗的99 例EOPE 患者为研究对象，按病情严重程度分为重度EOPE 组（41 例）和轻度EOPE 组（58 例）；
另选取同期在本院建卡的健康单胎妊娠孕妇55 名作为对照组。各组间孕妇的年龄、孕前体质量指数（body mass index，BMI）、孕周、孕次和产次等一般资料进行单因素分析，差异无统计学意义（P＆gt;0.05），且各组间一般资料两两比较，差异无统计学意义（P＆gt;0.05），具有可比性，见表1。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者及家属均自愿签署知情同意书。

表1 各组间一般资料比较（±s）

表1 各组间一般资料比较（±s）

注：BMI 为体质量指数

产次（次）重度EOPE 组 4129.17±3.2222.34±2.1327.35±4.251.92±0.320.51±0.22轻度EOPE 组 5828.56±3.1422.52±2.2026.89±3.931.87±0.310.47±0.20对照组 5528.38±2.7621.82±2.3426.57±4.171.83±0.420.43±0.18F/Z0.8461.4650.4250.7521.918P0.4310.2340.6550.4730.150组别 人数 年龄（岁）孕前BMI（kg/m2）孕周（周）孕次（次）

根据《妇产科学》第七版[6]中的相关分类诊断标准确定EOPE 诊断标准：发病孕周在20～34 周的妊娠期；
SBP ≥140 mmHg 和（或）DBP ≥90 mmHg；
尿蛋白≥200 mg/24 h，同时满足以上条件则确诊为EOPE；
此外，若EOPE 患者满足以下任一项，则判定为重度EOPE，其他为轻度EOPE：SBP ≥160 mmHg 和（或）DBP ≥110 mmHg；
尿 蛋 白≥300 mg/24 h；
肝肾功能异常；
持续头痛或上腹痛；
视觉异常；
血小板数量减少。

1.2 观察指标

所有研究对象在产检或住院次日晨时抽取空腹静脉血，低速离心15 min 后提取血清样本，利用电化学发光法，按照仪器及配套试剂操作说明规范操作，通过罗氏 cobas E 602 发光检测系统测量人血清sFlt-1和PIGF的吸光值。利用免疫透射比浊法，通过罗氏Cobas E 801 电化学发光分析仪对人血清β2-MG 水平进行检测。

1.3 统计学处理

采用SPSS 20.0 统计软件进行数据分析。计量资料以±s表示，两组间采用t检验，多组间采用one-way ANOVA 分析；
计数资料以率表示，采用χ2检验；
采用Pearson相关性分析对EOPE 患者及健康孕妇的血清sFLT-1、PLGF 和β2-MG 进行分析，P＆lt;0.05 为差异有统计学意义。

2.1 各组间血清sFLT-1、PIGF 和β2-MG 比较

各组间孕妇的血清sFLT-1、PIGF 和β2-MG水平比较，差异有统计学意义（P＆lt;0.05）。重度EOPE 组和轻度EOPE 组的血清sFLT-1 和β2-MG水平高于对照组，而血清PIGF 水平低于对照组，差异有统计学意义（P＆lt;0.05）；
重度EOPE 组的血清sFLT-1 和β2-MG 水平高于轻度EOPE 组，血清PIGF 水平则低于轻度EOPE 组，差异有统计学意义（P＆lt;0.05），见表2。

表2 各组间血清sFLT-1、PIGF 和β2-MG 比较（μg/L，±s）

表2 各组间血清sFLT-1、PIGF 和β2-MG 比较（μg/L，±s）

注：与对照组相比，aP＆lt;0.05；
与轻度EOPE 症组相比，bP＆lt;0.05；
sFLT-1 为血清可溶性酪氨酸激酶1；
PIGF 为胎盘生长因子；
β2-MG 为血清β2- 微球蛋白

组别 人数 sFLT-1 PIGF β2-MG重度EOPE 组 41 31.58±3.16ab15.72±2.71ab4.29±0.75ab轻度EOPE 组 58 22.09±2.27a25.36±3.35a2.81±0.63a对照组 55 18.71±2.54 32.81±3.48 1.78±0.52F/Z293.781 151.964 187.155P＆lt;0.001 ＆lt;0.001 ＆lt;0.001

2.2 血清β2-MG 与sFLT-1、PIGF 的相关性分析

经Pearson相关性分析表明，EOPE 患者血清β2-MG与sFLT-1成正相关，而与PIGF成负相关，见表3。

表3 血清β2-MG 与sFLT-1、PIGF 的相关性分析

PE 通常被分为两个阶段[7]，第一阶段特征为胎盘发育缺陷导致血液灌注不均、缺血再灌注损伤和胎盘氧化应激增加。第二阶段即母体综合征，其基于严重内皮损伤的全身血管功能障碍，最终导致血管收缩、全身血管炎症和多器官功能障碍。目前，关于EOPE 发病机制的相关研究较多且说法不一致，然而公认的是，血管内皮破坏或损伤及功能障碍构成了PE 的致病病理基础，且在妊娠过程中多种血管生成相关因子，参与PE 的发生和发展过程。

sFLT-1 是一种由胎盘组织分泌的具有抗血管生成作用的糖基化蛋白，能与VEGF、PLGF 等血管生成相关因子结合，从而使其丧失活性，影响血管内皮增殖、血管新生并阻碍血管重塑。研究表明[8]，当胎盘组织因缺血缺氧时，分泌的sFLT-1 水平上升，可导致母体内皮细胞功能紊乱，影响螺旋动脉血管重塑，进而导致PE 的发生和进展。研究还表明[9]，在EOPE患者临床症状出现的前8～12周，妊娠孕妇的外周血中即可检出异常高值的sFLT-1，较正常妊娠孕妇高出数十倍，因此，对于EOPE 的预测具有重要临床意义。PLGF 是由胎盘滋养细胞和细胞内皮细胞分泌的一种血管内皮细胞生长因子，可促进内皮细胞分化、增殖和迁移等，以促进血管生成，同时可调节胎盘滋养细胞的增殖。当PLGF 水平降低后，滋养细胞因增殖、分化能力减弱而降低侵袭能力，进而出现功能障碍，造成胎盘浅着床；
此外还会影响血管内皮功能，造成血管重塑障碍，最终出现胎盘缺血缺氧，从而导致PE发生[10]。且sFLT-1 与PLGF 具有拮抗作用，通过结合构成异源二聚体，阻碍其与自身受体结合，阻碍PLGF 生物活性功能的发挥。本研究显示，EOPE 患者血清sFLT-1 水平高于对照组，而PLGF水平低于正常妊娠孕妇，且重度EOPE 组患者血清sFLT-1、PLGF 水平相比轻度EOPE 组变化更明显，提示血清sFLT-1、PLGF 水平可在一定程度上反映EOPE 病情的严重程度，监测其指标变化对于EOPE 的预防和治疗具有重要意义。

β2-MG 是一种分子量为11.8 kd 的多肽，是人体白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）的轻链蛋白组成部分。其游离单体会被肾小球滤过，但随后会在肾小管中被重新吸收和降解，因此能反映肾小球的滤过功能，被视为肾功异常的指标[11]。而PE 患者从只有轻度高血压和少量蛋白尿的轻症状态到出现严重高血压和明显蛋白尿危及生命阶段，通常伴有一定程度的肾功能衰竭。庄旭等[12]研究表明，PE 患者血清β2-MG 水平相比正常妊娠孕妇增高，而肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）降低。且血清β2-MG 水平在妊娠中期的异常变化出现于PE 病情发展之前，因此可能是潜在的PE 早期标志物之一。本研究显示，EOPE 患者血清β2-MG 水平显著高于对照组。这一结果与既往研究结果相似，且EOPE 患者病情越严重，血清β2-MG 水平越高，提示血清β2-MG 的高水平与EOPE 患者病情发展程度紧密相关。本研究还表明，EOPE患者血清β2-MG水平与血清sFLT-1水平成正相关，而与PLGF 水平成负相关。由此可知，血清sFLT-1、PIGF 和β2-MG 水平在EOPE 病情发生和进展过程中具有一定的相关性，且3 者水平均与EOPE 病情严重程度相关。

综上所述，EOPE 的发病机制和病理生理变化可能由血清sFLT-1、PIGF 和β2-MG 水平变化决定，而血清sFLT-1、PIGF 和β2-MG 水平的异常可对PE 的发生产生重要影响，亦是导致EOPE 病情进展不可忽视的因素。

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