几种抗生素药物及中间体的合成研究

肖东北，沈 星

（普洛药业股份有限公司，浙江东阳 322118）

1.1 头孢噻呋钠的概述

头孢噻呋钠是一种头孢菌素类的广谱抗菌药物。其对革兰氏阴性菌、阳性菌的抗菌作用非常显著。头孢噻呋钠通过转录肽酶实现对黏肽阻断的合成，促进细菌细胞壁缺失，进而发挥其杀菌作用。头孢噻呋的β-内酰胺环具有很强的稳定性，耐药菌不容易破坏其稳定性。

在我国的畜禽养殖行业发展过程中，在畜禽类疾病的预防与治疗方面，合成抗菌药物以及抗生素药物应用得非常广泛，其在促进动物生长、预防动物因疾病死亡等方面发挥着重要作用，同时也能够促进动物源病菌排放率的有效降低，使得公共卫生水平得到进一步提升。在兽医临床上，头孢噻呋钠的应用频率非常高，应用范围也非常广泛。

1.2 头孢噻呋钠的合成现状分析

头孢噻呋是一种头孢菌素类抗生素，是畜禽专用的抗生素药物。头孢噻呋是在20世纪80年代初被首次合成出来，其在高温下容易产生分解，且容易受到强碱、强酸环境的影响和破坏。在20世纪80年代末期，美国的FDA认可将头孢噻呋钠应用到畜禽领域，其疗效显著，且具有非常小的毒副作用，继而在世界各国得到广泛使用。当前，头孢噻呋钠已经成为全球畜禽类药物中应用较为普遍的抗生素药物[1]。

近些年来，很多专家或者学者在头孢噻呋钠的合成方面研究出了新的方法或者手段，通常是以7-ACA（7-氨基头孢烷酸）为基础性原料，在弱碱性的条件下将7-氨基头孢烷酸和呋喃甲硫羟酸进行结合，经过硫代反应形成7-氨基-3-硫甲基-3-头孢烯-4-羟酸。同时在三乙胺的作用和影响下，AE-活性酶会对7-氨基头孢烷酸产生酰化，合成头孢噻呋，并在同一个反应器中将异辛酸钠进行转化，合成头孢噻呋钠。头孢噻呋钠的中间体合成率可达30%以上，且与以往的传统合成方式相比有更好得改进与优化，其生产效率也较之前相比提升了20%，该类抗生素的合成可实现规模化。

目前，常用的合成头孢噻呋钠的方法主要是活性酯法。国外很多国家在合成头孢噻呋钠时，其应用的活性酯中常包括二甲氧基三氮唑、噻二唑、苯并噻唑、苯并三唑、磷活性酯等，而我国合成头孢噻呋钠时一般应用的是苯并噻唑活性酯法。常规、传统地合成头孢噻呋钠的方法是一种反复、多次纯化的过程，其流程主要是先进行头孢噻呋的合成，然后再与异辛酸钠进行转化，合成头孢噻呋钠。

传统的头孢噻呋钠合成的流程主要是：首先，配制头孢噻呋盐酸盐4.2g、PVP树脂2.1g、四氢呋喃40mL，将上述这些配料与4.1mL的水进行混合并搅拌，约60min后进行过滤，得到配制好的溶液A；
其次，配制50%的NaOH 0.9g，异辛酸1.7g、四氢呋喃54mL，将上述这些原料进行混合搅拌30min左右后，得到溶液B。将溶液A滴入溶液B中并进行搅拌，经过30min进行过滤，然后用丙酮清洗，通过减压、干燥后可合成头孢噻呋钠盐3.5g。该配制好的头孢噻呋钠的重量收率在80%以上，且含量也超过98%。应用传统的头孢噻呋钠合成方法，具有较高的纯度，但是其纯化的步骤较多，容易浪费试剂，产生一定的损失[2]。

1.3 头孢噻呋钠合成方法优化的重要性分析

为了能够避免不必要的试剂浪费、降低污染排废量、简化合成步骤，重视绿色、新合成工艺或者方法的研究与应用显得尤为重要。传统的头孢噻呋钠的合成理念缺乏绿色环保性，重视高效、多步合成反应的设计，能够有效提升头孢噻呋钠的合成效率与水平。研究和探索新型环保、高效的头孢噻呋钠合成方法，结合当前合成方法的应用现状以及时代发展潮流与趋势，不断解放思想、与时俱进，简化合成步骤与流程，减少废物排放，有利于提升头孢噻呋钠的制备效率与品质，且非常有利于畜禽类疾病的预防与控制，同时也能够实现大规模生产与利用，更有利于提升其经济效益、社会效益与环保效益。

1.4 头孢噻呋钠中间体合成研究

1.4.1 合成所用的仪器设备以及试剂

在合成头孢噻呋钠时，一般会用到核磁共振仪，其型号一般为BRUKER AVANCE 300；
精密显微熔点测定仪、双光束紫外可见分光光度计、旋转蒸发 器等。

合成头孢噻呋钠还用应用到乙醇、盐酸、硫化亚铁、氢氧化钠、氯化亚砜、呋喃甲酸、氨噻肟酸、二氯甲烷、三氯化磷、石油醚、二甲苯胺、二硫化二苯并噻唑、7-氨基头孢烷酸等试剂。

在处理无水石油醚、二氯甲烷以及乙醇时，先将预处理过的300mL的二氯甲烷加入500mL的圆底烧瓶当中，然后将2g的氢化钙加入烧瓶中进行搅拌，4h后进行蒸馏，将20~60℃的馏分收集起来，进而完成了无水石油醚的有效处理。同样在处理无水二氯甲烷时，其步骤同无水石油醚，但是其温度要求在40℃时进行馏分的收集。而处理无水乙醇时，将350mL的乙醇加入500mL的圆底烧瓶中，然后将2.7g的镁粉也加入其中进行搅拌，当微微煮沸时，加入几粒碘进行搅拌，直到镁粉全部溶解，经过1h左右回流与冷却后，在蒸馏78℃时进行馏分的收集。最后制备硫化氢气体，将100mL的4mol/L盐酸、20g的硫化亚铁加入启普发生器中，然后将导气管与氯化钙干燥塔进行连接[3]。上述这些都是头孢噻呋钠中间体合成前期的基本工作内容。

1.4.2 头孢噻呋钠及其中间体的合成过程

在合成头孢噻呋钠时，要重视AE-活性酯、呋喃甲硫羟酸、7-氨基-3-（2-呋喃基-羟酸）-硫甲基-3-头孢烯-4-羟酸的合成。

在进行AE-活性酯的合成时，可以将100mL的无水二氯甲烷加入装有无水氯化钙干燥管中，使其搅拌后溶解，然后将5g的氨噻肟乙酸加入进来进行均匀搅拌，并将1mL的三乙胺加入其中，经过一系列的反应、抽滤、洗涤、干燥等流程后，得到6.9g的淡黄色粉末，其合成率为79%。

在合成呋喃甲硫羟酸时，将1.8g的硫氢化钠、20mL的无水乙醇加入100mL的圆底烧瓶当中进行搅拌，直到硫氢化钠全部溶解，然后将4.2g的呋喃甲酰氯加入搅拌的溶液后继续搅拌2h，并将15mL的水加入烧瓶中，然后实施减压，蒸馏出乙醇。等到冷却后萃取乙酸乙酯，可以得到3.8g的呋喃甲硫羟酸，其合成率约为70%。

在合成7-氨基-3-（2-呋喃基-羟酸）-硫甲基-3-头孢烯-4-羟酸时，将15g的碳酸钙、18g的7-氨基头孢烷酸、10g精制的呋喃甲硫羟酸、300mL的水加入500mL的三口瓶当中进行搅拌，直到溶液的pH为中性为止。经过氮元素的保护，经过反应、过滤、洗涤、减压与干燥等流程后，得到15g淡黄色粉末，其合成回收概率可达到80%左右。

在合成完上述的药物中间体之后再合成头孢噻呋钠抗生素。将50mL的二氯甲烷加入干燥的反应瓶当中搅拌，使得温度降低到0~5℃，再把3.0g的7-氨基-3-（2-呋喃基-羟酸）-硫甲基-3-头孢烯-4-羟酸和4g的AE活性酯加入溶液中进行搅拌，在0~5℃的环境下保温4h后，再将10mL的辛酸钠水溶液加入反应容器中搅拌和反应1h后进行分液。利用活性炭来进行过滤，并利用120mL的四氢呋喃析出溶液中的晶体，在20℃的环境下放置2h后进行过滤、洗涤、干燥，最后得到2.5g的头孢噻呋钠，其合成概率可达到50%以上。

由于在强酸或者强碱的环境下，头孢噻呋钠的稳定性容易被破坏，且在高温的环境下也容易被分解，为了能够避免该问题，提升其稳定性，简化试剂的处理步骤与流程，不要使用浓度较高的碱性或者酸性溶液来处理产品，该种合成方法能够最大化地减少产品损失，且具有很好的合成效率，适宜大规模的生产与利用。

2.1 氨噻肟酸的概述

氨噻肟酸是合成β-内酰胺类抗生素重要的医药中间体。在众多抗生素种类中，头孢地嗪、头孢他美、头孢三嗪、头孢噻肟等很多头孢类抗生素药物都是以氨噻肟酸为中间体生产，这类头孢类药物的杀菌与抗菌的能力均较强，应用范围也非常广泛。氨噻肟酸合成的头孢类抗生素对人体具有较低的毒性，药效持续时间长，很少有过敏反应，因而其在医学临床中应用相对较为广泛，其在治疗大面积烧伤、烧伤感染、消化系统、神经系统、生殖系统、呼吸系统以及免疫力低下等感染的治疗效果非常显著，是一种治疗感染性疾病非常有效的抗生物药物。

2.2 氨噻肟酸合成现状分析

从国内、国外范畴来看，以氨噻肟酸为中间体所合成的抗生素药物主要有头孢曲松、头孢噻肟、头孢泊肟酯、头孢氨噻肟唑、头孢唑南、头孢他美酯、头孢克肟、头孢地尼、头孢匹罗、头孢托仑酯等。

我国很多医药企业的氨噻肟酸的生产量都很大，其多数用于出口，主要以AE-活性酯的形式呈现。在20世纪末以前，我国的氨噻肟酸主要以进口为主，随着我国生产技术与发展水平的不断提升，我国的氨噻肟酸生产规模逐渐扩大，生产效率逐步提升，因而氨噻肟酸的生产效益也越来越好。目前，大多数药企都会将氨噻肟酸制备成AE-活性酯进行出售，且供小于求。因此，重视氨噻肟酸合成技术的研究与应用，能够有效降低头孢类抗生素药物的生产成本，同时还具有一定的环保效益与经济效益。

2.3 氨噻肟酸及其中间体合成研究

2.3.1 合成所用的仪器设备以及试剂

在合成氨噻肟酸时，主要会用到核磁共振仪，其型号一般为BRUKER AVANCE 300；
旋转蒸发器、精密显微熔点测定仪等。

合成氨噻肟酸还用应用到冰乙酸、亚硝酸钠、氯化钠、盐酸、磺酰氯、硫脲、二甲苯胺、氢氧化钠、硫酸二甲酯、乙酰乙酸乙酯、溴素等试剂。

2.3.2 氨噻肟酸及其中间体的合成过程

在合成氨噻肟酸时，主要通过合成2-羟基亚胺基乙酰乙酸乙酯、4-溴-2-羟基亚胺基乙酰乙酸乙酯、（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑）-2-羟亚胺基乙酸乙酯、（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑）-2-甲氧基亚胺基乙酸乙酯、（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑）-2-甲氧基亚胺基乙酸来实现。

在合成2-羟基亚胺基乙酰乙酸乙酯时，将5g的乙酰乙酸乙酯加入5.1mL的冰乙酸中溶解，然后将7mL亚硝酸钠水溶液加入其中，并将温度控制在0~5℃，通过反复搅拌0.5h后，将14mL饱和氯化钠溶液加入其中，搅拌1h以后进行分离，萃取二氯甲烷，经过洗涤、蒸发、干燥后，得到5.66g无色液体，合成率可达92%。

在合成4-溴-2-羟基亚胺基乙酰乙酸乙酯时，将6.5g的2-羟基亚胺基乙酰乙酸乙酯加入40mL乙醇液体中，经过冷却后加入20mL含有6.8g溴素的乙醇溶液和一粒碘盐，经过150min后，利用含有10%氢氧化钠的溶液来吸收反应瓶中的气体，并将过量的溴素与乙醇蒸出，经过干燥后可得到8g黄色液体，其合成率可达90%。

在合成（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑）-2-羟亚胺基乙酸乙酯时，将5g的4-溴-2-羟基亚胺基乙酰乙酸乙酯加入20mL乙醇中并溶解，然后将1mL二甲苯胺一起加入含有1.8g硫脲的乙醇溶液中，经过4h的常温搅拌后进行冷却、抽滤、洗涤与干燥，最终合成4g白色粉末，其合成率为80%。

在合成（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑）-2-甲氧基亚胺基乙酸乙酯时，将7g的（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑）-2-羟亚胺基乙酸乙酯与70mL乙醇进行溶解，并将5mL的氢氧化钠融入其中，经过搅拌0.5h后，将7g硫酸二甲酯、0.2g四丁基溴化铵加入10mL乙醇溶液中，在0℃环境下反应3h，经过过滤、浓缩、干燥后得到8g黄棕色颗粒状固体，其合成率为70%。

在 合 成（Z）-2-（2-氨 基-4-噻 唑）-2-甲 氧基亚胺基乙酸时，将5g的（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑）-2-甲氧基亚胺基乙酸乙酯溶解到25mL乙醇中，将25mL的NaOH溶液加入其中，然后在45℃的水温下搅拌和反应90min后进行冷却，将0.4g活性炭加入40℃溶液中进行搅拌，脱色后进行过滤，将活性炭滤出，经过减压后将乙醇从滤液中蒸出，经过洗涤、过滤、干燥后得到7g氨噻肟酸，合成率为86%。

经过上述合成线路的设计与研究，其合成的成本相对较低，容易操作和控制，产生的废气、废水、废渣很少，具有很强的节能、环保效应。产品的纯度较高、处理简便，适合规模化生产。

近几年，人们的物质文化生活水平有了显著的提升，越来越意识到身体健康的重要性。在药品迭代、更新过程中，抗生物药物的更新速度较快，其种类相对较多，且在药物合成方面对于新型的精细化、高质量的中间体较为依赖。当前，我国是世界上传统燃料、农药以及医药领域、一些有机中间体的重要生产与供应的国家，且其是一种附加值较高的生产领域，经济效益非常显著。无论是国内还是国外，对于医药中间体的需求只增不减，反而越来越大。由此可见，重视药物中间体的研究、开发与应用，其社会效益、经济效益兼具，重视医药中间体的开发与利用，不仅市场前景广阔，而且生命力也更加持久。

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