从络病理论认识肿瘤新生血管

王一然，李晶，2

1.河北医科大学，河北 石家庄 050011；

2.河北医科大学第四医院，河北 石家庄050011

络，指络脉，其较经脉细小，网络全身，使循行于经脉的气血由线性灌注扩展为面性弥散，从而发挥对于整个机体的渗灌濡养作用，构成维持生命机体功能活动的内环境[1]。络病是基于络脉而发生，是络脉功能和(或)结构异常导致的病变[2]。络病在形态和功能上与现代医学的微血管与微循环相似。肿瘤新生血管与正常血管相比，其在生成方式、结构和功能方面均异常，当络脉发生病变时，可导致络脉滋生、络脉瘀阻[3]、络气亏虚[4]、络气不固等病理表现。

肿瘤新生血管的形成有利于实体瘤的生长和转移。笔者根据络病理论探究肿瘤的生长与肿瘤新生血管的相关性，以期为肿瘤新生血管的治疗提供新的方法和思路。

血管生成受促进血管与抑制血管生成因子之间的平衡调控，即“血管生成开关”[5]。肿瘤细胞可分泌大量促血管生成因子，从而使抑制血管生成因子相对减少，打破了正常的血管调控机制，促使血管内皮细胞由休止状态变为快速增殖状态。

当肿瘤细胞分泌的促血管生成因子作用于络脉，可导致“络脉滋生”。《素问·六微旨大论》载：“亢则害，承乃制，制则生化，外列盛衰，生化大病[6]”。五行中，事物有生化一面，也有克制一面。若有生无克，势必亢盛之极而为害，致使平衡遭到破坏，产生一系列变乱，因此必须抵御这种亢盛之气，令其节制，即“亢害承制”。由于络脉滋生导致“盛络[7]”形成。《灵枢·根结》云：“此所谓十二经者，盛络皆当取之[7-8]”。《灵枢·脉度》云：“络之别者为孙，盛而血者疾诛之[8]”。由此可见，“盛络”的形成，使肿瘤新生血管生成速度快、数量多，其为肿瘤组织的生长供血供氧。

《灵枢·刺节真邪》云：“六经调者，谓之不病，虽病，谓之自己也。一经上实下虚而不通者，此必有横络盛加于大经，令之不通，视而泻之，此所谓解结也”。此处的“横络”[7-8]是指纵横交错、分布异常的络脉，类似于肿瘤新生血管高度无序、迂曲的解剖结构特点。

结构影响功能，肿瘤新生血管无序、迂曲的异常结构可增加血流阻力，导致血流紊乱，出现低血流灌注区，形成灌注性低氧[9]。而低氧的微环境又可进一步促进肿瘤血管的形成，有利于肿瘤的生长和转移。高度无序、迂曲的结构易导致血流停滞不行而瘀阻，符合络病“易滞易瘀”[4]的病机特点。络脉结构细小、细窄迂曲，易致络中血液运行不畅，血行滞涩，瘀而不通，久则“络脉瘀阻”。因瘀而不通，瘀血于内，导致新血不生，血衰则气少[10]，瘀血阻碍生化之机，由此“瘀而致虚”，形成络气亏虚。气虚引起气的升降出入失常、气机紊乱，且因虚而致郁滞、瘀阻，进一步导致络气虚滞[4]，久而发展成络脉瘀阻。

肿瘤新生血管高度无序、迂曲的结构特点，导致血流紊乱，形成低血流灌注区，导致灌注性低氧，形成以络气亏虚为表现的“虚络”[7]及以络脉瘀阻为表现的“瘀络”，二者相互影响、互为因果，这种病机变化的恶性循环导致病情迁延难愈，渐成痼疾，体现了“久病入络”[11]“久瘀入络”[12]之说。

肿瘤新生血管基底膜不完整、血管壁薄、缺乏平滑肌，具有通透性高的功能特点。一则易致肿瘤细胞穿过血管壁，进入血流，转移至远端部位。二则促使血浆纤维蛋白外渗，渗透到血管周围细胞外基质，使正常生长抑制性基质发生变化，为肿瘤细胞生长提供良好的条件[13]。

在经脉中线性运行、环流周身的经气，是由先天父母精气、后天饮食水谷之气和自然界的清气组成，经气入络即为络气。络气的固摄功能有统内和固外两个方面。《证治准绳·幼科》云：“气为阳，血为阴，阳主动，阴主静，人身之气血不可妄动也”。络气亏虚进一步发展，可导致络气不固，使络中血液统内功能失司，导致气血流泄，血液中等精微物质渗出络外，滋养肿瘤细胞。

《素问·阴阳应象大论》云：“卫外而固也”。络气不固，其固外功能失司，易致肿瘤细胞进入络脉中，形成“癌毒入络”，促使肿瘤细胞发生血行转移。

故而，肿瘤血管通透性高的功能特点是络气不固的重要表现。一是络脉统内功能失司，导致气血流泄，使得血液中等精微物质外渗，为肿瘤细胞生长提供营养。二是络脉卫外功能失司，易致肿瘤细胞入血，导致癌毒入络，促使转移发生。

从络病理论治疗肿瘤新生血管包括三个方面：祛除络脉致病因素、直接通络作用、对损伤后络脉的修复[14]，可运用平亢抑络、辛散通络、益气固络法，在抑制肿瘤新生血管、改善微环境、降低血管通透性等方面发挥重要作用，为肿瘤新生血管的治疗提供新的研究思路。

4.1 平亢抑络法由于肿瘤细胞分泌促血管生成因子，使促血管生成因子与抑制血管生成因子之间失衡，导致“亢则害”，引起络脉滋生，最终形成“盛络”。运用平亢抑络法，可抵御亢盛之邪，令其节制。一则破坏肿瘤新生血管；
二则抑制肿瘤细胞增殖或(和)减少促血管生成因子的分泌，以祛除络脉的致病因素，从而抑制或者破坏肿瘤新生血管。平亢抑络法多应用具有破血搜剔作用的虫类药物，常用的药物有水蛭、土鳖虫、虻虫、斑蝥、穿山甲、壁虎等。

虫类等破血搜剔药，具有药性峻猛，破血逐瘀，剔邪搜络[15]的特点。谢斌等[16]研究表明，破血逐瘀中药虻虫能显著抑制荷H22小鼠肝癌细胞增殖[16]；
范跃祖等[17]在胆囊癌细胞模型实验中发现，去甲斑蝥素可下调VEGF、Ang-2的表达。吴鞠通云：“以食血之虫，走者走络中血分，可谓无微不入，无坚不破”[18]。叶天士云：“每取虫蚁迅速飞走诸灵，俾飞者生，走者降，血无凝着”[19]。《医学衷中参西录》载水蛭：“善入血分，为嗜血之物，故善破血”。应用水蛭、土鳖虫、虻虫、穿山甲、壁虎等破血搜剔之药，一者可抑制肿瘤细胞增殖或(和)减少促血管生成因子的分泌，减慢肿瘤血管生成的速度。二者“破血搜剔”作用的虫类药物可破坏络中异常充盈的血液，以“亢害承制”理论，破坏肿瘤新生血管。且破血搜剔药可发挥平亢抑络的作用，以达到减慢肿瘤血管生成速度或者减少其数量的目的。

4.2 辛散通络法辛味药辛香走窜，能散能行，功可行气通络。其辛散走窜之性无处不到，可用于治疗邪结于络中隐曲之处。应用辛散通络法治疗肿瘤新生血管，发挥药物通络作用，针对络脉瘀阻，改善络病“易滞易瘀”的特点。抑制肿瘤血管和肿瘤的生长、减少肿瘤的转移，主要体现在以下3个方面。

4.2.1 改善低氧微环境肿瘤新生血管高度无序，迂曲的结构特点，可增加血流阻力，引起血流紊乱，出现低血流灌注区，导致灌注性低氧。低氧状态是肿瘤微环境中常见的特异现象，低氧状态下，肿瘤细胞会通过一系列诱导因子促进血管的增生，以保证肿瘤组织的生长。可运用川芎、姜黄、延胡索、乳香等活血化瘀药，发挥辛散通络之功。

《素问·调经论》云：“病在脉，调之血，病在血，调之络”。叶天士也曾提出：“初为气结于经，久则血伤入络”[20]。血液在络中瘀滞，形成的病理产物为瘀血。华芳[21]药理研究显示，川芎具有拮抗凝血酶-纤维蛋白原形成凝胶这一反应的作用；
姜黄素是姜黄发挥药理作用的主要成分，其对于细胞缺氧具有保护作用[22]。应用川芎、姜黄、延胡索、乳香等性辛温的活血化瘀药，可达“祛瘀生新”的目的，通过祛除瘀血，促进新血化生，血盛则气旺[10]，从而干预络脉瘀阻、络气亏虚等病机的发展。

4.2.2 消除癌栓，抑制肿瘤细胞的转移肿瘤细胞进入血道后，易与血小板黏附、聚集，形成癌栓[13]，加重络脉的瘀阻，多选破血消癥药物治疗，常用药物有莪术、三棱、红花、乳香等。

《素问·针解》云：“菀陈者除之，出恶血也”。《本草通玄》载莪术：“破积聚恶血”。三棱在《汤液本草》中记载：“治老癖症瘕结块”“破积气”。应用莪术、三棱、红花、乳香等破血除癥药，可一定程度上防止血道中肿瘤细胞与血小板的黏着，减少癌栓，抑制肿瘤细胞的血行转移。

4.2.3 减少细胞外基质成分细胞外基质依靠糖胺聚糖、蛋白聚糖、黏着蛋白、结构蛋白作为结构物质来支持肿瘤血管的形成[23]；
同时，在细胞外基质中，非肿瘤细胞间异质黏附力强，有利于促使肿瘤细胞的转移[24-27]。这些聚糖、黏蛋白类似于痰湿之邪“黏滞”[26]“胶着”的特点，与痰湿相关，故多选用白附子、半夏、天南星、白芥子等化痰祛湿药物。

络脉为津血互换的场所，由于络脉瘀阻，津血互换障碍，导致输布代谢失常，津凝易形成痰湿之邪。白附子、半夏、天南星等化痰祛湿药均为味辛、性温之品。《素问·脏气法时论》曰：“辛以润之，致津液，通气也”，痰湿之邪气同样得温而化。《本经逢原》中也曾提及：“南星，半夏皆治痰药也”。故应用化痰祛湿药治疗肿瘤的机制为减少细胞外基质的成分，在一定程度上抑制肿瘤血管的形成和肿瘤细胞的转移。

4.3 益气固络法肿瘤血管通透性高的功能特点是络气不固的重要表现。运用益气固络法改善络气亏虚、络气不固的病机发展，降低肿瘤血管通透性，一可减少血管中血浆纤维蛋白的外渗，抑制肿瘤细胞生长；
二可防止肿瘤细胞进入血管内，抑制肿瘤血道转移的发生，多选用黄芪、五味子、山茱萸、芡实等具有补气收涩双重作用药物。一则补益机体正气，《素问·刺法论》云：“正气存内，邪不可干”。二则固摄络中血液等精微物质，防止渗出络外。《黄帝内经》云：“散者收之”“其剽悍者，按而收之”。补气收涩药多用于治疗久汗、久泄、遗精、遗尿等滑脱诸症[28]。当络气不固时，络中血液失于固摄，血液等精微物质溢出络外，应用补气收涩药将血液等精微物质统摄于络脉之中，免其渗于络外，滋养肿瘤细胞。且肿瘤转移是癌细胞从原发灶脱落，经淋巴或者血道向远处转移，形成转移灶的过程，此过程与滑脱证同有相似之处。孙静[29]从小鼠肝癌血道转移实验中发现，山茱萸组小鼠肿瘤肺转移结节数明显减少[29]，补气收涩药可一定程度防止肿瘤细胞进入络脉中，预防肿瘤发生血道转移。

目前中医药对肿瘤新生血管的治疗，一般多应用活血化瘀和扶正益气药物。笔者根据肿瘤新生血管和络病的特点，确立了平亢抑络、辛散通络、益气固络的治疗方法，从破坏或者抑制肿瘤血管、降低其生成速度和减少肿瘤血管数量，改善其微环境，降低通透性等方面发挥治疗作用。在络病理论指导下治疗肿瘤新生血管，可为肿瘤的治疗提供创新的思路和方法。

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