刘雅妮，牛红青
(1.桂林医学院附属医院全科医疗科，广西桂林 541001；
2.山西医科大学第二医院风湿免疫科，山西太原 030001)
纤维肌痛综合征(fibromyalgia syndrome，FMS)是一组以全身广泛性疼痛、对机械压力和低温刺激的疼痛敏感性增强为主要特征的临床综合征，常伴有疲劳、睡眠障碍、晨僵以及抑郁、焦虑等精神症状。FMS在临床上比较常见，好发于女性，多见于20～70岁人群，其病因和发病机制目前尚不清楚[1]，发生和预后取决于神经内分泌、免疫和代谢因素等。目前，FMS的治疗仍以药物为主，可辅助认知行为治疗、水浴、需氧运动等[2]，但疗效尚未达到最佳效果。进一步研究FMS的发病机制仍然是探索新型治疗手段的重要途径。
研究已证实炎性细胞因子在类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病的发病过程中起着至关重要的作用，免疫失调会引起各种细胞因子升高，最终导致慢性炎症发生[3]。国外有关FMS免疫炎性介质研究较多的有促炎细胞因子IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α及抗炎细胞因子IL-10等，但鉴于方法学以及样本量的限制等，具体细胞因子的变化情况仍有争议。国内有关FMS细胞因子水平的研究则鲜有报道。本研究收集国内外相关文献进行综合定量Meta分析，探讨与健康人相比FMS患者体内几种常见细胞因子水平潜在的差异，以期在FMS发病机制方面进行有益的探索。
1.1 文献检索策略系统检索EMBase、PubMed、中国生物医学文献数据库(CBMdisc)、中国知网(CNKI)、万方数据库、维普等电子数据库，英文检索词：Fibromyalgia、Cytokines；
中文检索词：纤维肌痛综合征、细胞因子，检索时限为数据库建库至2021年9月30日。中英文检索采用主题词、自由词和布尔逻辑运算符相结合的方式进行检索，英文检索式(以PubMed为例)为：(fibromyalgia[MeSH terms]) OR (fibromyalgias) OR (fibromyalgia-fibromyositis syndrome) OR (fibromyalgia fibromyositis syndrome) OR (fibromyalgia-fibromyositis syndromes) OR (syndrome, fibromyalgia-fibromyositis) OR (syndromes,fibromyalgia-fibromyositis) OR (fibrositis) OR (fibrositides) OR (fibromyositis-fibromyalgia syndrome) OR (fibromyositis fibromyalgia syndrome) OR (fibromyositis-fibromyalgia syndromes) OR (myofascial pain syndrome, diffuse) OR (diffuse myofascial pain syndrome) OR (syndrome, fibromyositis-fibromyalgia) OR (syndromes, fibromyositis-fibromyalgia) OR (rheumatism, muscular) OR (muscular rheumatism) OR (fibromyalgia, secondary) OR (fibromyalgias, secondary) OR (secondary fibromyalgia) OR (secondary fibromyalgias) OR (fibromyalgia, primary) OR (fibromyalgias, primary) OR (primary fibromyalgia) OR (primary fibromyalgias) AND (cytokines[MeSH terms])；
中文检索式(以CNKI为例)为“细胞因子”并且“纤维肌痛综合征”。所检索文献限中、英文报道，同时追溯所搜集相关文献的参考文献，搜索可能符合收录标准的文献并剔除重复文献。
1.2 文献纳入和排除标准纳入文献标准：①已公开发表的研究或论文；
②病例组均符合美国风湿病学会(ACR)中原发性FMS诊断，对照组均为健康人；
③检测项目为血细胞因子水平，包括IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α及IL-10；
④检测方法为酶联免疫吸附试验测定(ELISA)、高效液相色谱法或化学发光法；
⑤能直接或简单计算提取临床数据(均数±标准差)。排除文献标准：①无明确FMS的诊断标准；
②研究对象合并其他风湿性疾病者，研究对象包括其他慢性骨骼肌肉疼痛疾病者；
③会议摘要、综述类、病例报告或无法获取全文的文章；
④文献质量太低，信息太少无法利用的文献；
⑤重复发表的文章；
⑥指标数据仅有中位数、四分位数间距或检测范围的文章。
1.3 资料提取由2名研究者根据检索策略进行文献筛选，先阅读文献题目或摘要排除显著不符合的研究后，进一步阅读全文进行筛选，对符合要求文献中的第一作者、发表年份、国家、样本特征(样本量、年龄、性别)、血细胞因子数据(包括样本量、均数、标准差和P值)进行提取。如有分歧，则通过讨论协商解决。以上数据提取后均记录到Excel电子表格中。
1.4 文献质量评价由2名研究者采用纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa quality assessment scale，NOS)对纳入的文献进行质量评价。其中研究对象选择总分4分，组间可比性总分2分，暴露因素测量总分3分，总得分满分共9分。以满足标准、不满足标准及未描述判定各个标准以评价文献质量，根据评分结果将文献分为低质量文献(0～5分)和高质量文献(6～9分)。
1.5 统计学方法采用Stata 12.0软件进行统计分析。由于本研究中个别纳入文献未提供血细胞因子的单位，故所有Meta分析均采用标准化均数差(SMD)为效应量。I2<50%认为同质，采用固定效应模型计算合并效应指标；
否则认为异质，采用随机效应模型计算合并效应指标，并采用亚组分析对异质性来源进行分析。条件允许下用Egger试验进行发表偏倚分析。检验水准：α=0.05，双侧检验。
2.1 文献检索结果初步检索获得1109篇相关文献，剔除重复文献、不符合纳入标准、无法提取数据的文章后，共有20篇纳入本研究(19篇为英文文献，1篇为中文文献)，筛选流程如图1。研究对象共1658例，其中953例FMS患者，705例健康对照。使用NOS量表对纳入的20篇文献进行质量评价：1篇文献4分，5篇文献5分，4篇文献6分，7篇文献7分，3篇文献8分。纳入文献特征见表1。
表1 纳入文献的基本信息
图1 文献筛选流程图
2.2 Meta分析结果
2.2.1 IL-1β5篇纳入文献[4-8]评估了FMS患者和健康对照组的外周血IL-1β水平，共429例研究对象，FMS组238例，对照组191例。合并效应量显示FMS组与对照组外周血IL-1β比较差异无统计学意义(SMD=-0.18，95%CI：-0.82～0.46，P>0.05)。异质性检验结果显示纳入的各研究间存在统计学异质性(Q=39.08，P<0.05，I2=89.8%)。见图2。
图2 原发性FMS与健康人外周血IL-1β比较森林图
2.2.2 IL-615篇纳入文献[4，6-19]评估了FMS患者和健康对照组的外周血IL-6水平，共1264例研究对象，FMS组764例，对照组500例。合并效应量显示FMS组外周血IL-6水平高于对照组(SMD=0.81，95%CI：0.29～1.33，P<0.05)。异质性检验结果显示纳入的各研究间存在统计学异质性(Q=237.55，P<0.05，I2=94.1%)。进一步使用Egger试验对漏斗图进行对称性检验(P<0.05)，提示存在发表偏倚。见图3。
图3 原发性FMS与健康人外周血IL-6比较森林图
2.2.3 IL-814篇纳入文献[4-9, 12, 15-17, 19-22]评估了FMS患者和健康对照组的外周血IL-8水平，共1205例研究对象，FMS组706例，对照组499例。合并效应量显示FMS组外周血IL-8水平高于对照组(SMD=0.71，95%CI：0.24～1.18，P<0.05)。异质性检验结果显示纳入的各研究间存在统计学异质性(Q=183.11，P<0.05，I2=92.9%)。进一步使用Egger试验对漏斗图进行对称性检验(P<0.05)，提示存在发表偏倚。见图4。
图4 原发性FMS与健康人外周血IL-8比较森林图
2.2.4 TNF-α11篇纳入文献[4-6,8,11,14,15,18,19,22,23]评估了FMS患者和健康对照组的外周血TNF-α水平，共946例研究对象，FMS组514例，对照组432例。合并效应量显示FMS组与对照组外周血TNF-α水平比较差异无统计学意义(SMD=0.08，95%CI：-0.52～0.67，P>0.05)。异质性检验结果显示纳入的各研究间存在统计学异质性(Q=177.92，P<0.05，I2=94.4%)。进一步使用Egger试验对漏斗图进行对称性检验(P=0.726)，提示不存在发表偏倚。见图5。
图5 原发性FMS与健康人外周血TNF-α比较森林图
2.2.5 IL-106篇纳入文献[4,6,8,9,13,15]评估了FMS患者和健康对照组的外周血IL-10水平，共503例研究对象，FMS组281例，对照组222例。合并效应量显示FMS组与对照组外周血IL-10水平比较差异无统计学意义(SMD=-0.45，95%CI：-2.06～1.15，P>0.05)。异质性检验结果显示纳入的各研究间存在统计学异质性(Q=232.91，P<0.05，I2=97.9%)。进一步使用Egger试验对漏斗图进行对称性检验(P=0.520)，提示不存在发表偏倚。见图6。
图6 原发性FMS与健康人外周血IL-10比较森林图
近期一项研究发现FMS患者体内的IgG可以增加人体的痛觉敏感性，该研究将来自FMS患者的IgG注射至小鼠体内后，发现小鼠对压力和寒冷的敏感性迅速增加，而随着IgG的清除，这种现象会随之消失，考虑FMS也是一种免疫相关性疾病[24]。FMS躯体症状的出现是否由炎性细胞因子异常释放所介导，目前尚无定论[25]。本研究采用Meta分析法，定量分析了FMS患者外周血中IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10及TNF-α水平，结果发现：与健康对照组相比，FMS患者的外周血IL-6、IL-8水平升高，但IL-1β、IL-10及TNF-α水平无明显变化。
众所周知，慢性疼痛是FMS较为重要的核心症状。而巨噬细胞、中性粒细胞和受损的周围神经纤维释放的多种细胞因子则可影响脊髓中的神经胶质细胞，导致中枢致敏，从而引发机体慢性疼痛[26]。脊髓星形胶质细胞中IL-1β触发的细胞因子级联反应可能会导致局部细胞(神经元和神经胶质细胞)的激活，并可能导致慢性疼痛的长期维持[27]。TNF-α则可通过p38MAPK依赖性途径快速致敏大鼠背根初级感觉神经元中的P2X3受体从而引发疼痛[28]。人外周血TNF-α升高也是引发与创伤后应激障碍相关的异常性疼痛以及维持中枢和外周致敏的重要因素[29]。IL-6不仅可与免疫和神经胶质细胞相互作用，还可与疼痛通路上的神经元相互作用，最终导致疼痛[30]。阻断IL-8信号通路很可能是治疗慢性腰痛的可行疗法[31]。在某些慢性疼痛状态下，患者的抗炎细胞因子IL-10表达会受到抑制[32]。研究还表明，能够感知炎性细胞因子的TRPV1通路参与了纤维肌痛模型小鼠中伤害感受和抑郁样行为的发展和维持[33]。
相比之下，O"MAHONY等[34]的系统评价共纳入了22项相关研究进行定量分析，结果显示：与健康对照组相比，FMS患者的外周血IL-6、IL-8、IL-10及TNF-α水平均升高，只有IL-1水平无明显变化。与其纳入文献进行对比后发现，O"MAHONY等并未能全部剔除重复研究人群的研究。另外，可能与检索的数据库不同及检索时间差异有关，本文共8项研究与其无重叠，而且包括了1篇中文文献。
本Meta分析研究异质性高，这可能与纳入文献研究对象的年龄、性别、种族、地域、实验方法、文献研究质量不同等多种临床因素有关。但在对各指标分别按照以上因素进行亚组分析时发现研究异质性并无明显降低，这提示还有更多可能影响异质性产生的因素存在。
综上所述，本Meta分析结果显示FMS患者外周血IL-6、IL-8水平高于健康对照组，提示免疫炎性因素可能是FMS的重要发病机制，将来有必要开展更多有关FMS与炎性细胞因子的相关研究。此外，本研究存在一定的局限性：仅纳入20篇文献，病例数相对不多；
剔除了研究数据只有中位数、四分位数间距/范围的研究，造成了一定的选择偏倚。另外，本研究只包含了中英文文献，未搜索到其他文种文献，这可能会导致一定的发表偏倚。未来研究设计需综合考虑以上因素。