儿童超重肥胖与中枢性性早熟关系的病例对照研究

郭金鑫，卢 昱，刘改燕，张学静，刘 雪，冯伟伟，郝现伟，郭义军，薛红妹

(1.河北大学公共卫生学院，河北 保定 071000；
2.河北省邢台市第三医院儿科，河北 邢台 054000)

中枢性性早熟(central precocious puberty，CPP)是一种生长发育异常的疾病，其特征是由于性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone，GnRH)的脉动性分泌过早导致青少年性征提前[1-2]。国内外最新研究表明，欧美发达国家及我国儿童CPP的发生年龄呈提前趋势[3]。CPP不仅会威胁儿童身心健康，还是许多生殖系统癌症、胰岛素抵抗、成年期肥胖及心脑血管疾病等多种慢性病的重要危险因素[4]。肥胖是多种代谢性疾病的重要危险因素,但肥胖和CPP的关系还有待研究[5]。国内外大多数的横断面研究和队列研究均显示肥胖女孩青春期启动年龄较早[6-7]。现有相关研究在评价青春期启动时只采用乳房发育或月经初潮指标，但乳房发育不等于性早熟，月经初潮是生殖阶段较晚阶段出现的特征。单纯利用两者评价青春期启动会造成对肥胖和性早熟关系的错估。而目前针对男孩开展的研究非常有限，且结论不一。因此，本研究将邢台市第三医院CPP患者作为研究对象，进行病例对照研究，分析超重肥胖和CPP的关系，为CPP的一级预防提供科学依据。

1.1 资料来源

本研究采用基于医院1∶1配对的病例对照研究。将2020年5月至2021年4月于河北省邢台市第三医院就诊并被诊断为CPP的234例年龄在6～9岁的患者(38例男童和196例女童)作为病例组。病例组与对照组按1∶1配对，选取同期于我院儿科就诊的234例未患CPP的儿童作为对照组。对照组儿童的选取原则是与病例组儿童同性别、年龄相差<0.5岁，两组患者的年龄、性别、体格特点等方面比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经邢台市第三医院伦理委员会批准(批准号：2020-KY-40)，并在实施过程中遵守《赫尔辛基宣言》。

1.2 纳入排除标准

病例组纳入标准：①CPP符合《中枢性性早熟诊断与治疗共识(2015)》中相关标准[8]；
②监护人同意参加本研究并均已签署知情同意书。对照组纳入标准：①同期在我院儿科就诊并经诊断未患CPP的儿童；
②未服用过激素相关药物和患有其他会影响体格的代谢性疾病者。

病例排除标准：①排除诊断CPP之前已是超重或肥胖的患者[8];②服用过激素相关药物和患有其他会影响体格的代谢性疾病者;③家长不愿意参与、依从性不好的患儿。

1.3 方法

1.3.1 体格测量

患儿在门诊就诊时，由临床专业医师利用身高体重计(DHM-20T)对其身高、体重进行测量。身高精确到0.1cm，体重精确到0.1kg，重复测量两次后取均值。计算身体质量指数(body mass index，BMI)，BMI=体重(kg)/[身高(m)]2。采用学龄期儿童和青少年性别-年龄BMI筛查超重和肥胖阈值来定义儿童超重和肥胖[9]。

1.3.2 CPP诊断标准

CPP的诊断采用2015年中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢组公布的《中枢性性早熟诊断与治疗共识(2015)》[8]：男童在9岁前、女童在8岁前出现第二性征；
且经过GnRH激发试验后符合诊断标准的确定为CPP患者。

1.3.3 实验室检测

于清晨空腹状态下，对两组儿童皮下注射GnRH，注射用醋酸曲普瑞林，剂量为2.5～3.0μg/kg，最大剂量不超过100μg，分别在药物注射前、注射后30 min、注射后60min采集静脉血2mL立即送检，应用免疫化学发光法检测血清促黄体生成素(luteinizing hormone，LH)及促卵泡激素(follicle stimulating hormone，FSH)值。激发峰值LH>3.3～5.0 IU/L是判断真性发育的界点，同时LH/FSH比值>0.6时可诊断为CPP。

1.3.4 问卷调查

利用自行设计的问卷，由经过专门培训的调查员在门诊对患儿母亲进行询问。调查内容包括儿童的出生日期、出生体重、母乳喂养情况，儿童父母的受教育程度、职业、身高/体重、家庭人均收入，以及母亲月经初潮年龄等。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0软件对数据进行统计分析。连续性变量用中位数(四分位数间距)[M(P25，P75)]表示，分类变量用频数(百分比)表示。计数资料采用卡方检验进行组间差异比较；
计量资料数据比较采用t检验。以CPP为因变量，超重、肥胖分别作为自变量，利用多因素条件Logistic回归模型进行分析。检验水准α=0.05。

2.1 一般人群特征

病例组男童38人、女童196人；
男童中位年龄8.2岁(7.5，8.8)，女童中位年龄7.0岁(6.2，7.8)，男女性别比约为1∶5。对照组与病例组年龄和性别匹配。病例组女童与对照组比较，出生体重较高、6个月纯母乳喂养率较低、母亲月经初潮年龄较小(P<0.05)；
在男童中，病例组6个月纯母乳喂养率低于对照组(P<0.05)，其他方面差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.2 两组超重肥胖检出情况

男童中，病例组和对照组超重检出率分别为21.1%(8/38)、13.2%(5/38)，肥胖检出率分别为13.2%(5/38)、7.9%(3/38)，两组超重率和肥胖率差异均无统计学意义(P>0.05)；
女童中，病例组超重率、肥胖率均高于对照组，差异均有统计学意义(超重率：17.9% vs 10.2%，χ2=4.76，P<0.05；
肥胖率：12.2% vs 4.6%，χ2=7.45，P<0.05)，见表1。

表1 病例组与对照组人群基本特征[n(%)]Table 1 Comparison of characteristics between the case and control groups[n(%)]

2.3 条件Logistic回归分析结果

调整混杂因素前，Logistic回归分析结果显示与正常体重儿童相比，女童超重、肥胖可以增加CPP的发病风险(超重：OR=2.1，95%CI=1.2～3.9,P<0.05；
肥胖：OR=1.8，95%CI=1.2～2.8，P<0.01)。调整了出生体重、6个月纯母乳喂养(是/否)、家庭人均年收入、母亲超重、父亲超重、母亲月经来潮年龄等混杂因素后，女童超重和肥胖仍然与CPP密切相关(超重：OR=2.0，95%CI=1.1～3.7，P<0.05；
肥胖：OR=1.8，95%CI=1.2～2.8，P<0.05)。男童中，调整混杂因素前后，超重、肥胖均表现为与CPP无关(P>0.05)，见表2。

表2 超重肥胖与CPP的条件Logistic回归分析结果Table 2 Conditional Logistic regression analysis of relationship between overweight and obesity and CPP

3.1 女童超重肥胖和青春期启动的关系

女童超重肥胖和青春期启动的关系在国内外被多次研究。如波兰[10]、美国[11-14]、英国[15]、芬兰[16]、德国[17-18]、丹麦[19]等国家的研究都证实了同一时期儿童肥胖率的增加可能是导致青春期启动年龄提前的主要因素，而不是青春期启动提前引起了体脂肪的增加。我国相关研究也得出类似结论[20-21]。但现有相关研究在评价青春期启动时只采用乳房发育或月经初潮指标，乳房发育不等于性早熟，月经初潮也是生殖阶段较晚出现的特征。如朱铭强等于2013年对全国6个地区的青春发育研究发现，女童8岁以前出现乳房发育的比例为2.9%，经过进一步的GnRH激发试验等检查确诊为性早熟的有43例，性早熟的实际患病率仅为0.48%。有研究发现女童月经初潮在近几十年较少出现变化，而乳房发育的年龄却呈持续提前的趋势[2]。可见，仅用乳房发育或月经初潮并不能够全面反映女童青春期启动的开始和变化，由此可能会引起对肥胖和性早熟的关系的错估。本研究采用病例对照研究的方法，以经过GnRH激发试验进行确诊的CPP患儿与同年龄对照人群开展研究，回顾性地收集研究对象超重和肥胖状况，以进一步确定女童超重和肥胖可能是CPP发生发展的危险因素。本研究结果对于正确理解超重肥胖和中枢性早熟的关系具有重要意义。

3.2 超重肥胖和男童青春期启动或性早熟的关系

目前，对超重肥胖和男童青春期启动或性早熟的关系仍存在争议。部分研究认为两者呈正相关[20,22]，部分研究认为二者呈负相关[23-25]，也有研究并未发现两者之间存在联系。此外，还有研究认为超重和肥胖对男童青春期发育的影响不同，表现为超重的男生青春期发育提前，而肥胖男生青春期发育延迟[26]。本研究未发现男童超重肥胖和性早熟的关系，可能与纳入的男童人数较少、采用客观准确的金标准—GnRH激发试验判断是否发生性早熟及混杂因素的控制等密切相关。同时本研究结果也可能与青春期男生体质量增加主要是骨骼和肌肉量增加较多，而不是体脂肪增加有关。

已有研究发现，青春期启动提前可能和瘦素水平较高、脂联素水平较低从而刺激性激素分泌有关[27]；
而且脂肪组织增多或可导致胰岛素抵抗，从而降低了性激素结合蛋白的浓度，导致青春期启动提前发生[28]。超重肥胖对性早熟的影响机制还有待进一步研究。

3.3 CPP和儿童超重肥胖的关系

本研究发现，对于女童来说，超重和肥胖都可能是其发生CPP的危险因素，即超重率和肥胖率越高，其发生CPP的危险性越高。与正常体重女童相比，超重女童和肥胖女童发生CPP的危险性分别增加了101.0%和81.3%。出生体重、母乳喂养情况和母亲月经初潮情况等均可能对CPP的发生造成影响。

3.4 小结

本研究采用客观准确的方法筛选CPP患儿，利用病例对照的方法开展超重肥胖和中枢性早熟的关系研究。研究结果提示实施儿童期超重肥胖预防控制措施可能是降低CPP发生风险的重要途径。但本研究控制的混杂因素有限，且未进行回顾性研究，研究结果还需要质量较好的前瞻性队列研究进行验证。

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